Prevence kardiotoxicity indukované chemoterapií u dětí s kostními nádory a akutní myeloidní leukémií

pozadí a zdůvodnění: Rozvojové země nesou největší břemeno dětských rakovin, protože v těchto zemích žije více než 90 % dětí na světě. Účinnější léčebné protokoly výrazně zlepšily výsledky dětských rakovin. Celkové 5leté přežití dětí s rakovinou se obecně zlepšilo z přibližně 30 % v 60. letech na přibližně 80 % v současnosti. Většina současných léčebných protokolů pro dětskou rakovinu využívá antracykliny jako základní chemoterapeutické činidlo. Použití antracyklinů však bylo omezeno jejich na dávce závislými kardiotoxickými vedlejšími účinky během léčby a po léčbě. Mnoho pacientů, kteří přežili léčbu antracykliny, má dlouhodobé problémy kvůli poškození myokardu, jako je porucha kontraktility levé komory a kardiomyopatie, což může vést k zjevnému srdečnímu selhání a zvýšenému riziku smrti. Klinické srdeční selhání vyvolané antracykliny (A-CHF) je hlavním problémem veřejného zdraví v exponované populaci, protože se nemusí projevit po mnoho let a zůstává celoživotní hrozbou. Je to zvláštní problém u dětí léčených pro rakovinu, protože se předpokládá, že přežijí několik desetiletí po léčbě. Vzhledem k tomu, že se míra přežití neustále zlepšuje, zdroje potřebné k predikci, monitorování a péči o přeživší se budou dále zvyšovat. Pro kardiotoxicitu vyvolanou antracykliny již bylo identifikováno několik rizikových faktorů. Mezi neovlivnitelné rizikové faktory patří věk v době léčby, délka přežití, pohlaví a málo genetických faktorů. Mezi další důležité rizikové faktory patří kumulativní dávka antracyklinů, rychlost podávání, současné ozařování a chemoterapeutika K prevenci nebo minimalizaci kardiotoxicity bylo vyzkoušeno několik přístupů. u pacientů s rakovinou. Strukturální modifikace antracyklinů, včetně lipozomálních antracyklinů a analogů antracyklinů, byly vyvinuty se záměrem minimalizovat kardiovaskulární toxicitu. Epirubicin a idarubicin, analogy doxorubicinu a daunorubicinu, se běžně používají k léčbě několika typů rakoviny. Použití lipozomálních antracyklinů významně snižuje antracyklinovou kardiotoxicitu, ale neeliminuje ji. Nedávná metaanalýza dvou studií zjistila, že četnost klinického i subklinického srdečního selhání byla významně nižší u lipozomálních antracyklinů než u konvenčních antracyklinů a že nádorová odpověď a celkové přežití se významně nelišily. Obě studie měly omezený rozsah, protože byly zahrnuty pouze dospělé ženy s metastatickým karcinomem prsu. Nebyly publikovány žádné randomizované kontrolované studie srovnávající lipozomální a konvenční antracykliny u dětí.

Observační studie ukázaly, že prodloužená infuze antracyklinů snižuje kardiotoxicitu než bolusové infuze. Randomizovaná kontrolovaná studie však neuvedla žádné statisticky významné rozdíly v echokardiografických parametrech až 8 let po léčbě pacientů, kterým byla podávána buď kontinuální infuze, nebo bolus.

Dexrazoxan (jediný přípravek, u kterého bylo prokázáno, že snižuje akutní kardiotoxicitu u dospělých užívajících antracykliny) se v současné době nedoporučuje u dětí kvůli zvýšeným obavám ze zvýšeného výskytu sekundárních novotvarů. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) prokázaly výrazné snížení toxické myokarditidy na myších modelech ( a také prokázali výrazné snížení nepříznivých histopatologických změn myokardu u myší léčených antracykliny . Podávání ACEI jako kardioprotektivního činidla bylo studováno u pacientů s vysokým rizikem rakoviny (definované zvýšenou hodnotou troponinu I) a ukázalo se, že je účinné. Role ACEI v prevenci kardiotoxicity vyvolané antracykliny nebyla dříve zkoumána v randomizovaném kontrolovaném uspořádání.

Správné vyhodnocení a včasná predikce kardiotoxicity vyžaduje shodu na citlivých a specifických monitorovacích metodách u pediatrické populace. Několik studií se však zabývalo rychle se vyvíjejícím problémem hodnocení kardiotoxicity. K monitorování a predikci kardiotoxicity bylo použito několik srdečních biomarkerů. Mezi tyto markery patří: srdeční troponin T (cTnT), srdeční troponin I (cTnI), atriální natriuretický peptid (ANP), mozkový natriuretický peptid (BNP), N-terminální pro-BNP (NT-pro-BNP), sérový lipidový peroxid a sérum karnitin. Několik systematických přehledů zdůraznilo obtížnost hodnocení těchto biomarkerů kvůli několika omezením v provedených studiích a vysoké variabilitě. Je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistila účinnost srdečních markerů u dětí a jejich souvislost s dávkou antracyklinů a jejich použití při predikci individuálního rizika rozvoje a progrese kardiotoxicity.

Nedávnější studie však ukázaly, že troponiny jsou preferovány kvůli jejich vysoké citlivosti a specifičnosti, zejména ve spojení se zobrazovacími modalitami.

Zobrazovací modality pro diagnostiku a sledování kardiotoxicity jsou hlavním zlatým standardem. Echokardiogram (Doppler) je nejpoužívanější metodou pro svou vysokou dostupnost a neinvazivitu. Byla také použita radionuklidová angiokardiografie (RNA) včetně MUGA. Ačkoli studie RNA vykazují nižší intraindividuální a intra-observer variace při získávání a analýze výsledků, jsou získány pouze omezené informace týkající se diastolické funkce. RNA také vystavují pacienty radiaci.

Nedávná studie prokázala, že použití tkáňového dopplerovského výkonnostního indexu myokardu je robustnějším parametrem při detekci ventrikulární dysfunkce způsobené doxorubicinem ve srovnání s Dopplerem.

Stručně řečeno, antracykliny indukovaná kardiotoxicita je i nadále jedním z nejnáročnějších problémů, kterým čelí děti s rakovinou během léčby a po ní. V současné době neexistuje konsenzus o nejlepší metodě pro včasnou detekci a monitorování kardiotoxicity u dětí s rakovinou. Troponiny, echokardiografie a tkáňový doppler prokázaly slibné výsledky jako účinné modality, ale je třeba je dále studovat, zejména u této specifické populace. K prevenci kardiotoxicity bylo také vyzkoušeno několik ochranných činidel. ACE-inhibitory prokázaly slibné výsledky u dospělých pacientů s rakovinou, ale nebyly dosud studovány u dětské populace.

Cíle studie:

Cíl studie: (Pokyny: uveďte cíl, kterého musíte dosáhnout) Prevence a včasná detekce chemoterapií indukované kardiotoxicity u dětí s kostními nádory a akutní myeloidní leukémií.

Specifické cíle: (Pokyny: uveďte podrobnosti o každém cíli, který nakonec povede k dosažení cíle)

1. Stanovit výskyt časné a pozdní (subklinické a klinické) kardiotoxicity během antracyklinové chemoterapie u dětí s kostními tumory a AML a souvisejícími rizikovými faktory.
2. Stanovit roli ACE-I v prevenci kardiotoxicity související s chemoterapií
3. Stanovit roli troponinu I (TnI) jako časného markeru srdeční toxicity.
4. Měřit přesnost jiných radiologických technik pro včasnou detekci kardiotoxicity, jako je tkáňové dopplerovské zobrazování (TDI) a spektrální sledování echa (STE).

Sekundární cíle: (Pokyny: jedná se o vedlejší cíle, které lze studovat v průběhu projektu, ale nejsou hlavními cíli studia, jsou volitelné a liší se podle typu studia).

1. Standardizovat monitorování, hodnocení a klasifikaci kardiotoxicity na základě CTCAE,v4 a Modified Ross Classification.
2. Standardizovat Hlášení srdečních funkcí pomocí elektronických listů na Cerneru pro dokumentaci.