뼈 종양 및 급성 골수성 백혈병이 있는 어린이의 화학 요법으로 인한 심장 독성 예방

배경 및 근거: 개발도상국은 전 세계 어린이의 90% 이상이 이 국가에 살고 있기 때문에 소아암의 가장 큰 부담을 안고 있습니다. 보다 효과적인 치료 프로토콜은 소아암의 결과를 현저하게 개선했습니다. 일반적으로 소아암의 5년 전체 생존율은 1960년대 약 30%에서 현재 약 80%로 향상되었습니다. 소아암에 대한 현재 치료 프로토콜의 대부분은 안트라사이클린을 필수 화학요법제로 사용합니다. 그러나 안트라사이클린의 사용은 치료 중 및 치료 후 용량 의존성 심장 독성 부작용으로 인해 제한되었습니다. 안트라사이클린 치료의 많은 생존자들은 손상된 좌심실 수축 및 심근병증과 같은 심근 손상으로 인해 장기적인 문제를 겪으며, 이는 명백한 심부전 및 사망 위험 증가로 이어질 수 있습니다. 안트라사이클린 유발 임상 심부전(A-CHF)은 수년 동안 나타나지 않고 평생 위협으로 남아 있을 수 있기 때문에 노출된 인구 내 주요 공중 보건 문제입니다. 이는 치료 후 수십 년 동안 생존할 것으로 기대되기 때문에 암 치료를 받는 어린이에게 특히 문제가 됩니다. 생존율이 계속 향상됨에 따라 생존자를 예측, 모니터링 및 관리하는 데 필요한 자원도 계속 증가할 것입니다. 안트라사이클린에 의한 심장 독성에 대한 몇 가지 위험 요소가 이미 확인되었습니다. 수정할 수 없는 위험 요인 중에는 치료 시 연령, 생존 기간, 성별 및 소수의 유전적 요인이 있습니다. 기타 중요한 위험 요인에는 안트라사이클린의 누적 용량, 투여 속도, 동시 방사선 조사 및 화학요법제가 포함됩니다. 심장 독성을 예방하거나 최소화하기 위해 여러 가지 접근 방식이 시도되었습니다. 암 환자에서. 리포솜 안트라사이클린 및 안트라사이클린 유사체를 포함하는 안트라사이클린의 구조적 변형은 심혈관 독성을 최소화하려는 의도로 개발되었습니다. 독소루비신과 다우노루비신의 유사체인 에피루비신과 이다루비신은 일반적으로 몇 가지 유형의 암을 치료하는 데 사용됩니다. 리포솜 안트라사이클린의 사용은 안트라사이클린 심장 독성을 상당히 감소시키지만 제거하지는 않습니다. 두 연구에 대한 최근의 메타 분석에서는 리포솜 안트라사이클린이 기존의 안트라사이클린보다 임상 및 준임상 심부전의 비율이 유의하게 낮았고 종양 반응과 전체 생존율이 크게 다르지 않았다는 것을 발견했습니다. 두 연구 모두 전이성 유방암이 있는 성인 여성만 포함되었기 때문에 범위가 제한적이었습니다. 소아에서 리포솜과 기존의 안트라사이클린을 비교하는 무작위 통제 시험은 발표되지 않았습니다.

관찰 연구에 따르면 안트라사이클린을 장기간 주입하면 일시 주입보다 심장독성이 감소하는 것으로 나타났습니다. 그러나 무작위 통제 시험에서 연속 주입 또는 볼루스 투여를 받는 환자의 치료 후 최대 8년까지 심초음파 매개변수에서 통계적으로 유의미한 차이가 없다고 보고했습니다.

Dexrazoxane(안트라사이클린을 투여받는 성인의 급성 심장 독성을 감소시키는 것으로 입증된 유일한 제제)은 이차 신생물의 발생률 증가에 대한 우려가 제기되어 현재 어린이에게 권장되지 않습니다. 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI)는 마우스 모델에서 독성 심근염의 현저한 감소를 보여주었습니다 (또한 anthracycline으로 치료한 마우스에서 불리한 심근 조직병리학적 변화가 현저하게 감소한 것으로 나타났습니다. 심장 보호제로서 ACEI의 투여는 고위험 암 환자(트로포닌 I 값 증가로 정의됨)에서 연구되었고 효과적인 것으로 입증되었습니다. 안트라사이클린으로 인한 심장 독성 예방에 있어서 ACEI의 역할은 이전에 무작위 통제 환경에서 조사된 적이 없습니다.

심장 독성의 적절한 평가 및 조기 예측을 위해서는 소아 집단에서 민감하고 구체적인 모니터링 방법에 대한 합의가 필요합니다. 그러나 여러 연구에서 심독성 평가의 급속하게 진화하는 문제를 다루었습니다. 여러 심장 바이오마커가 심장 독성을 모니터링하고 예측하는 데 사용되었습니다. 이러한 마커에는 심장 트로포닌 T(cTnT), 심장 트로포닌 I(cTnI), 심방 나트륨 이뇨 펩티드(ANP), 뇌 나트륨 이뇨 펩티드(BNP), N-말단 pro-BNP(NT-pro-BNP), 혈청 지질 과산화 , 및 혈청 카르니틴. 여러 체계적 검토에서 수행된 연구의 여러 한계와 높은 가변성으로 인해 이러한 바이오마커를 평가하는 것이 어렵다는 점을 강조했습니다. 소아에서 심장 표지자의 효과, 안트라사이클린 용량과의 연관성, 심장 독성의 발생 및 진행에 대한 개별 위험 예측에 대한 사용을 확립하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

그러나 보다 최근의 연구에 따르면 트로포닌은 특히 이미징 양식과 결합될 때 높은 민감도와 특이성으로 인해 선호됩니다.

심독성의 진단 및 후속 조치를 위한 이미징 방식이 주요 금본위제입니다. 심초음파(도플러)는 높은 가용성과 비침습성으로 인해 가장 일반적으로 사용되는 방법입니다. MUGA를 포함한 방사성핵종 혈관심장조영술(RNA)도 사용되었습니다. RNA 연구는 결과를 얻고 분석할 때 더 낮은 개인 내 및 관찰자 내 변화를 나타내지만 이완기 기능에 관한 제한된 정보만 얻습니다. RNA는 또한 환자를 방사선에 노출시킵니다.

최근 연구에서는 조직 도플러 유도 심근 성능 지수의 사용이 도플러와 비교했을 때 독소루비신으로 인한 심실 기능 장애를 감지하는 데 더 강력한 매개변수임을 입증했습니다.

요약하면, 안트라사이클린에 의해 유도된 심장 독성은 치료 중 및 치료 후에 암에 걸린 어린이가 직면하는 가장 어려운 문제 중 하나입니다. 암에 걸린 어린이의 심장 독성을 조기에 발견하고 모니터링하기 위한 최선의 방법에 대한 현재의 합의는 없습니다. 트로포닌, 심초음파 및 조직 도플러는 효과적인 양식으로 유망한 결과를 보여주었지만 특히 이 특정 인구에서 추가 연구가 필요합니다. 심장 독성을 예방하기 위해 여러 보호제가 시도되었습니다. ACE-억제제는 성인 암 환자에서 유망한 결과를 보였지만 소아 인구에서는 이전에 연구된 적이 없습니다.

연구 목적:

연구의 목적: (지침: 달성해야 하는 목표를 명시하십시오) 골종양 및 급성 골수성 백혈병이 있는 소아에서 화학 요법으로 유발된 심장 독성의 예방 및 조기 발견.

특정 목표: (지침: 최종적으로 목표 달성으로 이어질 각 목표의 세부 사항을 명시하십시오.)

1. 뼈 종양 및 AML이 있는 소아에서 안트라사이클린 화학요법 중 초기 및 후기(무증상 및 임상) 심장독성의 발생률과 관련 위험 요인을 확인합니다.
2. 화학 요법 관련 심장 독성 예방에 있어 ACE-I의 역할을 결정하기 위해
3. 심장 독성의 초기 표지자로서 트로포닌 I(TnI)의 역할을 확인합니다.
4. TDI(Tissue Doppler Imaging) 및 STE(Speckle-tracking Echo)와 같은 심장 독성의 조기 발견을 위한 다른 방사선 기술의 정확도를 측정합니다.

2차 목표: (지침: 이들은 프로젝트 과정에서 공부할 수 있는 보조 목표이지만 연구의 주요 목표는 아니며 선택 사항이며 연구 유형에 따라 다릅니다.)

1. CTCAE,v4 및 Modified Ross Classification을 기반으로 심독성의 모니터링, 평가 및 등급을 표준화합니다.
2. 문서화를 위해 Cerner의 전자 시트를 사용하여 심장 기능 보고를 표준화합니다.