外用 Ruxolitinib 治疗皮肤慢性移植物抗宿主病 (cGVHD)

背景：

• 慢性移植物抗宿主病 (cGVHD) 发生在大约一半接受同种异体造血细胞移植 (HCT) 的个体中，并且是非复发死亡率的主要原因。
• 没有针对 cGVHD 发病机制的皮肤 cGVHD 皮肤靶向疗法。
• 许多炎症细胞因子通过 Janus 激酶 (JAK)-信号转导和转录激活因子 (STAT) 通路参与 cGVHD 信号的发病机制。
• 系统性 JAK 抑制剂已在 GVHD 小鼠模型和人类中进行了研究，并在细胞和临床水平上有所改善。
• 局部 JAK 抑制剂尚未在皮肤 cGVHD 中进行研究，但已证明能够减少炎症标志物并改善银屑病的临床表现。

目标：

• 确定局部 ruxolitinib 1.5% 乳膏在表皮受累（非硬化形式）的皮肤 cGVHD 患者中的安全性和耐受性
• 确定外用 ruxolitinib 1.5% 乳膏对表皮受累的皮肤 cGVHD 患者（非硬化型）的疗效

合格：

包含：

• 年龄大于等于12岁
• 组织学证实的表皮 cGVHD（包括扁平苔藓样、丘疹鳞状、红斑）涉及至少 2 个独立的、非溃疡部位，可以通过身体区域（例如，右前臂和左前臂）描绘
• 稳定的全身性 cGVHD 治疗，包括入组前 4 周的免疫抑制治疗
• Karnofsky 或 Lansky 评分大于或等于 60%

排除：

• 同时使用 JAK 抑制剂（局部或全身）、氟康唑或强细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂
• 已知对 JAK 抑制剂或其成分过敏
• 活动性感染，包括巨细胞病毒 (CMV)、EB 病毒 (EBV)、人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 和/或丙型肝炎病毒 (HCV)
• 需要抗癌治疗的复发性或进行性恶性肿瘤
• 接受其他研究药物的患者
• 怀孕

设计：

• 这是一项 II 期、安慰剂对照、双盲研究，旨在确定局部 ruxolitinib 在表皮 cGVHD 患者中的安全性、耐受性和有效性。
• 至少有 2 个表皮 cGVHD 非溃疡部位的参与者将在 1 个预先指定的部位涂抹外用 ruxolitinib 1.5% 乳膏，在第二个预先指定的部位涂抹外用乳膏，每天两次，持续 6 周。
• 将根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0 标准评估安全性。 评估将在治疗期间每 2 周一次的访问和/或电话随访期间进行。
• 将在 6 周时评估疗效。 将在基线、第 2 周和第 6 周对可评估患者测量 2 个目标病变的初始表面积，并可选择在第 4 周进行面对面评估。 将确定 2 个病灶的表面积下降百分比，并计算 2 个病灶之间的下降差异，一致表示为 ruxolitinib 下降减去安慰剂下降。
• 将在治疗前和第 6 周收集皮肤活检和外周血样本，以评估皮肤免疫室细胞浸润、细胞因子分析、信号转导和转录激活因子（STAT）磷酸化以及原位 cGVHD 生物标志物。
• 药代动力学研究将在第 2 周进行。
• 将招募多达 15 名患者以达到 10 名可评估患者，定义为在主要终点时保持活跃的参与者。 10 名可评估患者将提供 80% 的功效来检测这些相对于基线的变化的成对差异是否等于变化差异的一个标准差 (SD)（效应量 = 1.0） 使用双尾 0.05 显着性水平配对 t 检验。 实际上，如果差异与正态分布不一致（夏皮罗-威尔克斯检验 p<0.05），则可以使用 Wilcoxon 符号秩检验代替 t 检验。