Aktuell ruxolitinib för kutan kronisk graft kontra värdsjukdom (cGVHD)

Bakgrund:

• Kronisk graft-versus-host-sjukdom (cGVHD) utvecklas hos ungefär hälften av individer som genomgår allogen hematopoetisk celltransplantation (HCT) och är den främsta orsaken till dödlighet utan återfall.
• Det finns inga hudinriktade terapier för kutan cGVHD som är riktade mot patogenesen av cGVHD.
• Många inflammatoriska cytokiner involverade i patogenesen av cGVHD signalerar via Janus kinas (JAK)-Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT).
• Systemiska JAK-hämmare har studerats i GVHD-musmodeller och hos människor med förbättring på cellulär och klinisk nivå.
• Topikala JAK-hämmare har inte studerats i kutan cGVHD men har visat förmågan att minska inflammatoriska markörer samt förbättra kliniska fynd av psoriasis.

Mål:

• För att fastställa säkerheten och tolerabiliteten av topikal ruxolitinib 1,5 % kräm hos patienter med kutan cGVHD med epidermal involvering (icke-sklerotisk form)
• För att bestämma effekten av topikal ruxolitinib 1,5 % kräm hos patienter med kutan cGVHD med epidermal involvering (icke-sklerotisk form)

Behörighet:

Inkludering:

• Ålder högre än eller lika med 12 år
• Histologiskt bekräftad epidermal cGVHD (inklusive lichen planus-liknande, papulosquamous, erytematös) som involverar minst 2 separata, icke-ulcererade platser som kan avgränsas efter kroppsregion (t.ex. höger underarm och vänster underarm)
• Stabil systemisk cGVHD-behandling inklusive immunsuppressiv terapi i 4 veckor före inskrivning
• Karnofsky eller Lansky poäng högre än eller lika med 60 %

Uteslutning:

• Samtidig användning av JAK-hämmare (topiska eller systemiska), flukonazol eller starka Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hämmare
• Känd överkänslighet mot JAK-hämmare eller deras komponenter
• Aktiv infektion inklusive cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV), humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) och/eller hepatit C-virus (HCV)
• Återkommande eller progressiva maligniteter som kräver anticancerbehandling
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Graviditet

Design:

• Detta är en fas II, placebokontrollerad, dubbelblind studie för att fastställa säkerheten, tolerabiliteten och effekten av lokal ruxolitinib hos patienter med epidermal cGVHD.
• Deltagare med minst 2 icke-ulcererade ställen av epidermal cGVHD kommer att applicera topisk ruxolitinib 1,5 % kräm på ett förbestämt ställe och vehikelkräm på det andra förspecificerade stället två gånger om dagen i 6 veckor.
• Säkerheten kommer att bedömas enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 kriterier. Bedömningar kommer att ske vid besök och/eller telefonuppföljning varannan vecka under behandlingen.
• Effekten kommer att bedömas efter 6 veckor. De initiala ytareorna för de två målskadorna kommer att mätas vid baslinjen, vecka 2 och vecka 6 på utvärderbara patienter, med möjlighet till en personlig bedömning vid vecka 4. Den procentuella minskningen av ytan av de två lesionerna kommer att bestämmas, och skillnaden i nedgång mellan de två lesionerna kommer att beräknas, uttryckt konsekvent som ruxolitinib-minskning minus placebo-minskning.
• En hudbiopsi och perifera blodprover kommer att samlas in före behandling och vecka 6 för att utvärdera cellulärt infiltrat i kutana immunkompartment, cytokinprofilering, signalomvandlare och aktivator av transkriptionsfosforylering (STAT) och in situ cGVHD-biomarkörer.
• Farmakokinetiska studier kommer att utföras vecka 2.
• Upp till 15 patienter kommer att registreras för att uppnå 10 utvärderbara patienter, definierade som deltagare som förblir aktiva vid tidpunkten för det primära effektmåttet. 10 utvärderbara patienter kommer att ge 80 % kraft att upptäcka om dessa parade skillnader i förändringarna från baslinjen är lika med en standardavvikelse (SD) av skillnaden mellan förändringarna (effektstorlek=1,0) med användning av ett dubbelsidigt 0,05 signifikansnivåparat t-test. I praktiken kan ett Wilcoxon signerat rangtest användas istället för ett t-test om skillnaderna inte överensstämmer med en normalfördelning (p<0,05 med ett Shapiro-Wilks test).