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Ruxolitinib topique pour la réaction cutanée chronique du greffon contre l'hôte (cGVHD)

21 juin 2022 mis à jour par: Edward Cowen, M.D., National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS)

Étude de phase II sur le ruxolitinib topique pour la réaction cutanée chronique du greffon contre l'hôte (cGVHD)

Fond:

Environ la moitié des personnes qui subissent une greffe de cellules souches hématopoïétiques à l'aide de cellules de donneurs contractent la maladie chronique du greffon contre l'hôte (cGVHD). C'est la maladie chronique du greffon contre l'hôte. Les cellules immunitaires du donneur peuvent voir les tissus corporels de la personne comme étrangers et les attaquer, causant des dommages. La peau est l'organe le plus souvent touché. La plupart des thérapies cGVHD ont des effets secondaires graves. La crème ruxolitinib inhibe les protéines susceptibles de jouer un rôle dans la cGVHD.

Objectif:

Tester l'innocuité et l'efficacité de la crème topique de ruxolitinib à 1,5 % chez les personnes atteintes de cGVHD cutanée.

Admissibilité:

Personnes âgées de 12 ans et plus atteintes de cGVHD cutanée épidermique

Concevoir:

Les participants seront sélectionnés avec :

Antécédents médicaux

Examen physique

Analyses de sang et d'urine

Prélèvement de peau (biopsie) pour confirmer le diagnostic.

Lors de la visite de référence, les participants auront :

Maladie de la peau mesurée avec des règles, des photographies et en traçant le contour des lésions cutanées

Pour remplir des questionnaires sur leurs symptômes

Analyses de sang et d'urine

Certains participants auront également une biopsie cutanée ou des photographies du corps entier alors qu'ils ne portent que des sous-vêtements.

Les participants recevront la crème au ruxolitinib et une crème placebo à appliquer sur 2 zones distinctes de la maladie. Ils le feront deux fois par jour pendant 6 semaines, s'ils n'ont pas d'effets secondaires graves. Ni l'équipe de l'étude ni le participant ne sauront quelle zone recevra la crème au ruxolitinib et la crème placebo.

Les participants écriront :

  • Quand ils appliquent les crèmes
  • Tout effet secondaire
  • Tous les médicaments qu'ils prennent

La plupart des participants auront 4 visites au cours des 6 semaines où ils utilisent les crèmes. Certains auront 3 visites et un appel téléphonique pour voir comment ils vont. Tous les participants recevront un appel 4 à 6 semaines après leur arrêt. Les visites comprennent des examens physiques, des tests sanguins, des mesures des maladies de la peau, des questionnaires et des photos.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Fond:

  • La maladie chronique du greffon contre l'hôte (cGVHD) se développe chez environ la moitié des personnes qui subissent une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (HCT) et est la principale cause de mortalité sans rechute.
  • Il n'existe pas de thérapies ciblant la peau pour la cGVHD cutanée qui soient dirigées vers la pathogenèse de la cGVHD.
  • De nombreuses cytokines inflammatoires impliquées dans la pathogenèse du signal cGVHD via la voie Janus kinase (JAK)-Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT).
  • Les inhibiteurs systémiques de JAK ont été étudiés dans des modèles murins de GVHD et chez l'homme avec une amélioration au niveau cellulaire et clinique.
  • Les inhibiteurs topiques de JAK n'ont pas été étudiés dans la cGVHD cutanée, mais ont démontré leur capacité à diminuer les marqueurs inflammatoires et à améliorer les résultats cliniques du psoriasis.

Objectifs:

  • Déterminer l'innocuité et la tolérabilité de la crème topique de ruxolitinib à 1,5 % chez les patients atteints de GVHD cutanée avec atteinte épidermique (forme non sclérotique)
  • Déterminer l'efficacité de la crème topique de ruxolitinib à 1,5 % chez les patients atteints de GVHD cutanée avec atteinte épidermique (forme non sclérotique)

Admissibilité:

Inclusion:

  • Âge supérieur ou égal à 12 ans
  • GVHD épidermique confirmée histologiquement (y compris de type lichen plan, papulosquameux, érythémateux) impliquant au moins 2 sites distincts non ulcérés pouvant être délimités par région du corps (par exemple, avant-bras droit et avant-bras gauche)
  • Traitement systémique stable de la GVHDc, y compris un traitement immunosuppresseur pendant 4 semaines avant l'inscription
  • Score de Karnofsky ou Lansky supérieur ou égal à 60 %

Exclusion:

  • Utilisation concomitante d'inhibiteurs de JAK (topiques ou systémiques), de fluconazole ou d'inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)
  • Hypersensibilité connue aux inhibiteurs de JAK ou à leurs composants
  • Infection active, y compris le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et/ou le virus de l'hépatite C (VHC)
  • Malignité récidivante ou évolutive nécessitant un traitement anticancéreux
  • Patients recevant d'autres agents expérimentaux
  • Grossesse

Concevoir:

  • Il s'agit d'une étude de phase II, contrôlée par placebo, en double aveugle visant à déterminer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité du ruxolitinib topique chez les patients atteints de GVHD épidermique.
  • Les participants avec au moins 2 sites non ulcérés de GVHD épidermique appliqueront une crème topique de ruxolitinib à 1,5 % sur 1 site préspécifié et une crème véhicule sur le deuxième site préspécifié deux fois par jour pendant 6 semaines.
  • La sécurité sera évaluée selon les critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v5.0. Les évaluations auront lieu lors des visites et/ou du suivi téléphonique toutes les 2 semaines pendant le traitement.
  • L'efficacité sera évaluée à 6 semaines. Les surfaces initiales des 2 lésions cibles seront mesurées au départ, à la semaine 2 et à la semaine 6 sur des patients évaluables, avec la possibilité d'une évaluation en personne à la semaine 4. Le pourcentage de déclin de la surface des 2 lésions sera déterminé et la différence de déclin entre les 2 lésions sera calculée, exprimée de manière cohérente sous la forme du déclin du ruxolitinib moins le déclin du placebo.
  • Une biopsie cutanée et des échantillons de sang périphérique seront prélevés avant le traitement et à la semaine 6 pour évaluer l'infiltrat cellulaire du compartiment immunitaire cutané, le profilage des cytokines, la phosphorylation du transducteur de signal et de l'activateur de la transcription (STAT) et les biomarqueurs cGVHD in situ.
  • Des études pharmacocinétiques seront réalisées à la semaine 2.
  • Jusqu'à 15 patients seront recrutés pour atteindre 10 patients évaluables, définis comme des participants qui restent actifs au moment du critère d'évaluation principal. 10 patients évaluables fourniront une puissance de 80 % pour détecter si ces différences appariées dans les changements par rapport à la ligne de base sont égales à un écart type (SD) de la différence des changements (taille d'effet = 1,0) à l'aide d'un test t bilatéral de niveau de signification de 0,05. En pratique, un test de rang signé de Wilcoxon peut être utilisé à la place d'un test t si les différences ne sont pas cohérentes avec une distribution normale (p<0,05 par un test de Shapiro-Wilks).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

1

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

12 ans à 100 ans (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:
  • Les patients doivent avoir une maladie épidermique chronique du greffon contre l'hôte (cGVHD) confirmée histologiquement, y compris une cGVHD de type lichen plan, papulosquameuse et érythémateuse avec une atteinte clinique dans 2 régions corporelles distinctes (par ex. avant-bras droit et avant-bras gauche).
  • Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins 2 zones d'atteinte cutanée, non ulcérée et épidermique de la GVHDc. Chaque site doit impliquer au moins 0,5 % de la surface corporelle (équivalent 1 paume) et ne peut pas être un site de cancer de la peau non mélanique (NMSC) actuel ou antérieur.
  • Traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur systémique stable de la cGVHD, y compris photothérapie et photophérèse extracorporelle, pendant 4 semaines avant l'inscription.
  • Âge supérieur ou égal à 12 ans. Il n'y a pas de données disponibles sur l'innocuité ou les événements indésirables pour les enfants de moins de 12 ans.
  • Karnofsky ou Lansky supérieur ou égal à 60

  • Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 000/mcL
    • plaquettes supérieures ou égales à 50 000/mcL
    • hémoglobine > 9 g/dL
    • bilirubine totale <1,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf en cas d'antécédents connus de maladie de Gilbert
    • Aspartate aminotransférase (AST) transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT)/alanine aminotransférase (ALT) transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT) inférieure ou égale à 5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale
    • clairance de la créatinine supérieure ou égale à 50 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.
  • Volonté de se conformer à l'application deux fois par jour de 2 crèmes différentes sur 2 sites distincts et pré-spécifiés.
  • Les effets du ruxolitinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  • Capacité du sujet ou du représentant légalement autorisé (LAR) à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Patients recevant simultanément un inhibiteur de Janus kinase (JAK) (topique ou systémique).
  • Patients recevant tout autre agent expérimental.
  • Patients prenant simultanément du fluconazole par voie orale.
  • Patients prenant simultanément des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
  • Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au ruxolitinib ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
  • Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, y compris le virus d'Epstein-Barr (EBV), le cytomégalovirus (CMV), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC), insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
  • Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le ruxolitinib est un agent ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le ruxolitinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le ruxolitinib. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
  • Malignité récidivante ou évolutive nécessitant un traitement anticancéreux.
  • Autre cancer (sauf celui pour lequel une greffe de cellules hématopoïétiques (HCT) a été réalisée) dans les 2 ans suivant l'entrée dans l'étude, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du carcinome in situ du sein, de l'utérus ou du col de l'utérus.
  • Antécédents de malignité cutanée au site de la lésion cible.
  • Tout participant qui, de l'avis de l'investigateur, ne serait pas en mesure de se conformer aux exigences de l'étude ou pour qui la participation pourrait poser un risque médical plus important.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Crème de ruxolitinib
Crème expérimentale à 1 emplacement ; crème de véhicule au 2ème emplacement
Médicament: Crème de ruxolitinib 1,5 %
Formulation topique de ruxolitinib, un inhibiteur 1/2 des Janus kinases (JAK).
Autres noms:
  • Opzelura
Comparateur placebo: Crème véhicule
Crème expérimentale à 1 emplacement ; crème de véhicule au 2ème emplacement
Médicament: crème de véhicule
Crème de véhicule assortie appliquée en couche mince

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Variation en pourcentage de la mesure de la surface des lésions cibles pour les lésions traitées au ruxolitinib par rapport aux lésions traitées au placebo
Délai: De base à la semaine 6
La surface sera mesurée en traçant la lésion sur du papier transparent et en mesurant la surface à partir du transparent. Les différences de surface active restante à 6 semaines de la ligne de base entre les sites traités et placebo ont été comparées pour calculer l'efficacité. Une diminution de la surface active signifierait une amélioration des maladies de la peau.
De base à la semaine 6
Nombre de participants avec des événements indésirables de 3e et 4e année
Délai: date d'étude, jusqu'à environ 2 mois et 12 jours.
Les événements indésirables ont été mesurés par les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE v5.0). Le grade 3 est sévère. Le grade 4 met la vie en danger.
date d'étude, jusqu'à environ 2 mois et 12 jours.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de l'échelle visuelle analogique (EVA) de gravité globale
Délai: Base de référence et semaine 6
L'échelle de gravité globale VAS est un questionnaire de réponse psychométrique pour mesurer les caractéristiques subjectives ou les attitudes qui ne peuvent pas être directement mesurées sur une échelle de 0 à 10 ; une évaluation par les participants du degré d'activité de la maladie sur la peau. 0 = aucun et 10 = pire imaginable.
Base de référence et semaine 6
Modification de l'échelle visuelle analogique (EVA) de la douleur
Délai: Base de référence et semaine 6
Le Pain VAS est un questionnaire de réponse psychométrique pour mesurer des caractéristiques subjectives ou des attitudes qui ne peuvent pas être directement mesurées sur une échelle de 0 (pas de douleur) à 10 (pire douleur imaginable). Le participant trace une ligne sur l'échelle représentant ce qu'il ressent entre 0 (aucun) et 10 (pire). Cette ligne est mesurée et affectée d'une valeur. Les scores de la ligne de base et de la semaine 6 seront rapportés. Un changement est considéré comme un nombre plus élevé (aggravation de la maladie) ou un nombre inférieur (amélioration de la maladie) par rapport au départ.
Base de référence et semaine 6
Modification de l'échelle visuelle analogique de prurit (EVA)
Délai: Base de référence et semaine 6
L'EVA du prurit est un questionnaire de réponse psychométrique permettant de mesurer des caractéristiques subjectives ou des attitudes qui ne peuvent être mesurées directement sur une échelle de 0 (pas de démangeaison) à 10 (pire démangeaison imaginable). Les scores de la ligne de base et de la semaine 6 seront rapportés. Un changement est considéré comme un nombre plus élevé (aggravation de la maladie) ou un nombre inférieur (amélioration de la maladie) par rapport au départ.
Base de référence et semaine 6
Aire sous la courbe de concentration sérique en fonction du temps (ASC) du ruxolitinib
Délai: Un échantillon pré-dosé sera prélevé avant l'application du traitement le jour de la visite de suivi. Après application en clinique, des échantillons de sang seront prélevés à 1 heure, 2 heures et 4 heures.
L'ASC est une mesure de la concentration sérique du médicament au fil du temps. Il est utilisé pour caractériser l'absorption des médicaments.
Un échantillon pré-dosé sera prélevé avant l'application du traitement le jour de la visite de suivi. Après application en clinique, des échantillons de sang seront prélevés à 1 heure, 2 heures et 4 heures.
Clairance totale (CL) du ruxolitinib
Délai: Un échantillon pré-dosé sera prélevé avant l'application du traitement le jour de la visite de suivi. Après application en clinique, des échantillons de sang seront prélevés à 1 heure, 2 heures et 4 heures.
La CL est une mesure quantitative de la vitesse à laquelle une substance médicamenteuse est éliminée de l'organisme.
Un échantillon pré-dosé sera prélevé avant l'application du traitement le jour de la visite de suivi. Après application en clinique, des échantillons de sang seront prélevés à 1 heure, 2 heures et 4 heures.
Demi-vie du ruxolitinib
Délai: Un échantillon pré-dosé sera prélevé avant l'application du traitement le jour de la visite de suivi. Après application en clinique, des échantillons de sang seront prélevés à 1 heure, 2 heures et 4 heures.
La demi-vie de décroissance plasmatique est le temps mesuré pour que la concentration plasmatique du médicament diminue de moitié.
Un échantillon pré-dosé sera prélevé avant l'application du traitement le jour de la visite de suivi. Après application en clinique, des échantillons de sang seront prélevés à 1 heure, 2 heures et 4 heures.

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables non graves évalués selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v5.0)
Délai: Date de signature du consentement au traitement à la date de l'étude, environ 2 mois et 12 jours.
Voici le nombre de participants présentant des événements indésirables non graves évalués par les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v5.0). Un événement indésirable non grave est tout événement médical indésirable.
Date de signature du consentement au traitement à la date de l'étude, environ 2 mois et 12 jours.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

19 novembre 2018

Achèvement primaire (Réel)

31 janvier 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

31 janvier 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 janvier 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

9 janvier 2018

Première publication (Réel)

10 janvier 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

12 juillet 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

21 juin 2022

Dernière vérification

1 juin 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 180035
  • 18-AR-0035

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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