Aktuelt ruxolitinib for kutan kronisk graft versus vertssykdom (cGVHD)

Bakgrunn:

• Kronisk graft-versus-host-sykdom (cGVHD) utvikler seg hos omtrent halvparten av individer som gjennomgår allogen hematopoietisk celletransplantasjon (HCT) og er den viktigste årsaken til ikke-tilbakefallsdødelighet.
• Det finnes ingen hudmålrettede terapier for kutan cGVHD som er rettet mot patogenesen av cGVHD.
• Mange inflammatoriske cytokiner involvert i patogenesen av cGVHD signalerer gjennom Janus kinase (JAK)-Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT)-veien.
• Systemiske JAK-hemmere har blitt studert i GVHD murine modeller og hos mennesker med forbedring på cellulært og klinisk nivå.
• Aktuelle JAK-hemmere har ikke blitt studert i kutan cGVHD, men har vist evnen til å redusere inflammatoriske markører samt forbedre kliniske funn av psoriasis.

Mål:

• For å bestemme sikkerheten og toleransen til aktuell ruxolitinib 1,5 % krem ​​hos pasienter med kutan cGVHD med epidermal involvering (ikke-sklerotisk form)
• For å bestemme effekten av aktuell ruxolitinib 1,5 % krem ​​hos pasienter med kutan cGVHD med epidermal involvering (ikke-sklerotisk form)

Kvalifisering:

Inkludering:

• Alder over eller lik 12 år
• Histologisk bekreftet epidermal cGVHD (inkludert lichen planus-lignende, papulosquamous, erytematøs) som involverer minst 2 separate, ikke-ulcererte steder som kan avgrenses etter kroppsregion (f.eks. høyre underarm og venstre underarm)
• Stabil systemisk cGVHD-behandling inkludert immunsuppressiv behandling i 4 uker før påmelding
• Karnofsky eller Lansky scorer høyere enn eller lik 60 %

Utelukkelse:

• Samtidig bruk av JAK-hemmere (aktuelle eller systemiske), flukonazol eller sterke Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hemmere
• Kjent overfølsomhet overfor JAK-hemmere eller deres komponenter
• Aktiv infeksjon inkludert cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV), humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) og/eller hepatitt C-virus (HCV)
• Tilbakevendende eller progressiv malignitet som krever behandling mot kreft
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Svangerskap

Design:

• Dette er en fase II, placebokontrollert, dobbeltblindet studie for å bestemme sikkerheten, tolerabiliteten og effekten av topisk ruxolitinib hos pasienter med epidermal cGVHD.
• Deltakere med minst 2 ikke-ulcererte steder med epidermal cGVHD vil påføre topisk ruxolitinib 1,5 % krem ​​på 1 forhåndsspesifisert sted og vehikelkrem på det andre forhåndsspesifiserte stedet to ganger daglig i 6 uker.
• Sikkerhet vil bli vurdert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 kriterier. Vurderinger vil skje ved besøk og/eller telefonoppfølging annenhver uke under behandlingen.
• Effekten vil bli vurdert etter 6 uker. De første overflatearealene til de 2 mållesjonene vil bli målt ved baseline, uke 2 og uke 6 på evaluerbare pasienter, med mulighet for en personlig vurdering ved uke 4. Den prosentvise reduksjonen i overflatearealet til de 2 lesjonene vil bli bestemt, og forskjellen i reduksjonen mellom de 2 lesjonene vil bli beregnet, uttrykt konsistent som ruxolitinib-nedgang minus placebo-nedgang.
• En hudbiopsi og perifere blodprøver vil bli tatt før behandling og i uke 6 for å evaluere celleinfiltratet i det kutane immunkompartmentet, cytokinprofileringen, signaltransduseren og aktivatoren av transkripsjon (STAT) fosforylering og in situ cGVHD-biomarkører.
• Farmakokinetiske studier vil bli utført i uke 2.
• Opptil 15 pasienter vil bli registrert for å oppnå 10 evaluerbare pasienter, definert som deltakere som forblir aktive på tidspunktet for det primære endepunktet. 10 evaluerbare pasienter vil gi 80 % kraft til å oppdage om disse sammenkoblede forskjellene i endringene fra baseline er lik ett standardavvik (SD) av forskjellen mellom endringene (effektstørrelse=1,0) ved å bruke en to-halet 0,05 signifikansnivå paret t-test. I praksis kan en Wilcoxon signert rangtest brukes i stedet for en t-test hvis forskjellene ikke stemmer overens med en normalfordeling (p<0,05 ved en Shapiro-Wilks test).