Pembrolizumab 和同步放疗在既往治疗过的原发不明癌患者中的研究

纳入标准：

• 在注册前发布个人健康信息的书面知情同意书和 HIPAA 授权。 注意：HIPAA 授权可能包含在知情同意中或单独获得。
• 同意时年龄 ≥ 18 岁。
• 注册前 28 天内东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 2。
• 档案组织必须在筛选期间可用和识别，并在第 -21 天之前运送。 如果存档组织不可用且受试者未接受标准护理活检，则受试者必须在治疗开始前接受研究性活检以获得新鲜组织。

• 如果有临床指征且未发现原发部位，则在执行以下诊断程序后原发灶不明的癌：

  • 完整的病史和临​​床上适当的身体检查
  • 胸部、腹部和骨盆的 CT 扫描
  • 症状区域的定向评估
  • 女性乳房 X 光检查
  • 肝转移或 CEA 升高患者的结肠镜检查
  • 在可能的情况下，与先前的肿瘤标本进行直接病理比较，即使先前的肿瘤处于早期阶段或临床上远离当前疾病注：免疫组织化学染色将根据机构标准进行。 如果确定了原发性癌，则患者应接受适合该原发性肿瘤的治疗，而不是参加研究。 如果出现以下情况，则无需进行上述诊断检查：(1) 先前在最初诊断时已完成，或 (2) 鉴于患者已接受间歇疗法。
• 转移性腺癌、低分化非小细胞癌或低分化鳞状细胞癌的组织学证实。 注意：如果有临床指征，建议在梅奥诊所进行病理学咨询。 一种情况是未知原发性是最可能的诊断，但免疫染色显示相对位点特异性标记染色（例如，CD45、TTF1、嗜铬粒蛋白、GATA3、PAX8、PSA、黑素细胞标记）。 为病理会诊提供的信息应包括近期的 H&P 和影像学报告。
• 如果可用，则必须提交基因组测序和表达谱分析结果。 治疗前不需要测试结果。
• 在计划的 RT 野外至少有一个可测量的病变（根据 RECIST 1.1）。
• 经过至少一种针对该疾病的既往抗癌治疗后，疾病稳定或进展，或无法耐受。 注：对于病情稳定的患者，强烈建议确认是否存在活动性疾病（例如，通过 PET 或重复活检证明 18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose 氟脱氧葡萄糖 (FDG) 亲和力）。
• 在登记前 ≤ 56 天在登记地点进行放射肿瘤学会诊，以确认至少两个转移性病灶，这些病灶可按本研究规定的剂量和时间表进行放疗，并且位于非重叠放疗区。

• 证明下表中定义的足够器官功能。 在注册前 28 天内获得所有筛选实验室。

  • 血液学

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 900 K/mm3
    • 血红蛋白 (Hgb) ≥ 8.5 g/dL，无输血或 EPO 依赖性（评估前≤ 7 天）
    • 血小板 ≥ 90,000 / mcL

  • 肾脏

    ---肌酐或计算的肌酐清除率：≤ 1.5 X 正常值上限 (ULN) 或

    对于肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者，≥ 60 mL/min

  • 肝脏

    • 胆红素 总胆红素 ≤ 1.5 X ULN 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 或总胆红素 ≤ 2 X ULN 如果存在肝转移
    • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2.5 X ULN 或 ≤ 5 X ULN 对于有肝转移的受试者
    • 白蛋白 > 2.5 克/分升
• 有生育能力的女性必须在注册前 72 小时内进行血清妊娠试验阴性。 注意：如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 注意：当母亲正在接受研究治疗时，不能储存母乳以备将来使用
• 从知情同意到治疗停止后 120 天，有生育能力的女性和男性必须愿意放弃异性恋活动（禁欲）或使用方案中描述的有效避孕方法。 注：女性被认为具有生育潜力，除非她们通过手术绝育（已接受子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或自然绝经至少连续 12 个月
• 愿意返回招生机构进行随访
• 愿意为相关研究目的提供组织和血液样本

排除标准：

• 先前对身体某个区域的辐射，如果包括在当前的辐射场中，研究人员认为会造成不可接受的高毒性风险。 注意：与当前字段重叠的先前字段本身并不排除患者。

• 以下任何一项

  --黑色素瘤。 注：S-100 或 HMB45 的阳性肿瘤染色不排除患者。

  ---如果进行了免疫染色，并且以下任何一项测试呈阳性：

  • 血液学 CD45+（其他如 CD2、CD20、CD30、CD43 也提示血液学来源）
  • 肺或甲状腺来源（甲状腺转录因子 [TTF-1]）。 注意：经活检证实为 TTF-1 阳性肿瘤但没有肺癌或甲状腺癌临床证据（例如显性肺肿块）的患者仍然符合条件。
• 对于这种癌症，在 4 线或更多线的既往化疗中取得进展。 注意：根据此排除标准，双膦酸盐和新辅助/辅助抗癌疗法（包括局部定向疗法）不算作一系列疗法。
• 并发全身性疾病或其他严重并发疾病，根据研究者的判断，这将使患者不适合参加本研究或严重干扰对规定方案的安全性和毒性的适当评估。
• 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
• 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗。
• 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。 注意：允许为关节疾病吸入类固醇或注射类固醇。
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
• 先前对单克隆抗体的严重过敏反应或对 pembrolizumab 或其任何赋形剂的超敏反应。
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。

• 其他需要当前治疗的活动性恶性肿瘤，现场调查员认为可能会干扰疾病评估的评估。

  --注意：允许继续激素治疗。

• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 该例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎。
• 注册后 4 周内的大手术。 注意：诊断性腹腔镜检查（没有其他干预）和/或活检（针吸、核心活检、开放活检等）不被视为大手术。 如果受试者接受了手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。

• 研究者认为在与研究治疗相结合时会带来不可接受的高风险的不受控制的并发疾病，包括但不限于以下：

  • 症状性充血性心力衰竭
  • 不稳定型心绞痛
  • 肺功能严重受损
  • 已知的活动性结核病史（结核杆菌）

  • 由空腹血糖 >1.5 x ULN 定义的不受控制的糖尿病

    ---（注意：在开始试验治疗之前应达到最佳血糖控制。）

  • 严重的潜在肝病，如肝硬化或严重肝功能损害
  • 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。

• 对于计划的 RT 野将包括心脏的患者，如果研究者认为以下任何心脏病在与研究治疗相结合时会构成不可接受的高风险：

  • 先前有症状的充血性心力衰竭
  • 注册前 ≤ 6 个月记录的心肌梗塞（仅治疗前心电图梗塞证据不会排除患者）
  • 既往有严重室性心律失常需要药物治疗
  • 既往二度或三度心脏传导阻滞或其他类型的临床显着传导延迟 ≤ 注册前 6 个月
  • 注册前 ≤12 个月内有临床意义的心包疾病（包括心包积液、心包炎）或心脏瓣膜疾病 注意：作为病史和体格的一部分，必须评估所有患者的心脏病体征或症状，或既往心脏病史. 这些病症包括但不限于与心脏瓣膜、心包、心肌、房室延迟或心律失常相关的疾病。 强烈建议使用综合心脏超声评估潜在临床显着疾病的体征或症状。

• 对于在研究期间计划的 RT 野将包括胸部的患者，以下任何一项，如果现场调查员认为它们在与研究治疗相结合时构成不可接受的高风险：

  • 胸腔内的先前瘘管，包括支气管肺泡或食管。
  • 注册前 ≤ 3 个月内需要补氧的呼吸系统疾病
  • 临床显着肺动脉高压 ≤ 注册前 12 个月
  • 登记前 1 个月内需要治疗的肺炎
  • 注册前 6 个月内需要治疗的肺栓塞
  • 注册前 ≤ 12 个月内需要引流的胸腔积液
• 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据
• 目前不受控制的甲状腺机能亢进/机能减退或皮质醇机能亢进/机体机能减退，如果研究者认为与研究治疗药物联合使用会造成不可接受的高风险
• 在注册前 ≤ 30 天接种过活疫苗。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 器官或干细胞移植史