Studio su Pembrolizumab e radiazioni simultanee in pazienti con carcinoma di origine sconosciuta precedentemente trattato

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 entro 28 giorni prima della registrazione.
• Il tessuto d'archivio deve essere disponibile e identificato durante lo screening e spedito prima del giorno -21. Se il tessuto d'archivio non è disponibile e il soggetto non è sottoposto a una biopsia standard di cura, il soggetto deve sottoporsi a una biopsia di ricerca per ottenere tessuto fresco prima dell'inizio del trattamento.

• Carcinoma di origine sconosciuta dopo che sono state eseguite le seguenti procedure diagnostiche se clinicamente indicate e non rivelano la sede primaria:

  • Storia completa e fisico clinicamente appropriato
  • Scansione TC del torace, dell'addome e del bacino
  • Valutazione diretta delle aree sintomatiche
  • Mammografia nelle donne
  • Colonscopia in pazienti con metastasi epatiche o un CEA elevato
  • Confronto patologico diretto con campioni tumorali precedenti, ove possibile, anche se il tumore precedente è in fase iniziale o clinicamente remoto dalla malattia attuale NOTA: le colorazioni immunoistochimiche verranno eseguite secondo gli standard istituzionali. Se viene identificato un carcinoma primario, il paziente deve essere sottoposto a trattamento appropriato per quel tumore primario e non essere arruolato nello studio. L'iter diagnostico di cui sopra non deve essere eseguito se: (1) è stato precedentemente completato al momento della diagnosi originale o (2) lo sperimentatore non ritiene che l'iter diagnostico abbia utilità clinica al momento attuale, dato che il paziente ha ricevuto terapia a intervalli.
• Conferma istologica di adenocarcinoma metastatico, carcinoma non a piccole cellule scarsamente differenziato o carcinoma squamoso scarsamente differenziato. NOTA: la consultazione della patologia presso la Mayo Clinic è raccomandata se clinicamente indicata. Uno scenario è dove il primario sconosciuto è la diagnosi più probabile, ma le immunocolorazioni mostrano una colorazione marcatore relativamente sito-specifica (ad esempio, CD45, TTF1, cromogranina, GATA3, PAX8, PSA, marcatori melanocitici). Le informazioni fornite per la consultazione della patologia dovrebbero includere recenti rapporti H&P e imaging.
• Se e quando disponibili, la presentazione dei risultati del sequenziamento genomico e del profilo di espressione è obbligatoria. I risultati dei test non sono richiesti prima del trattamento.
• Almeno una lesione misurabile (secondo RECIST 1.1) al di fuori dei campi RT pianificati.
• Malattia stabile o progressiva dopo, o incapace di tollerare, almeno una linea di precedente terapia antitumorale per questa malattia. NOTA: Per i pazienti con malattia stabile, è fortemente incoraggiato confermare la presenza di malattia attiva (ad esempio, dimostrando l'avidità di 18F-2-fluoro-2-deossi-D-glucosio fluorodeossiglucosio (FDG) tramite PET o ripetere la biopsia).
• Consultazione oncologica radioterapica presso il sito di arruolamento ≤ 56 giorni prima della registrazione per confermare almeno due lesioni metastatiche che sono mirabili da RT alle dosi e al programma prescritti in questo studio e che risiedono in campi RT non sovrapposti.

• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella seguente. Tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione.

  • Ematologico

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 900 K/mm3
    • Emoglobina (Hgb) ≥ 8,5 g/dL senza trasfusioni o dipendenza da EPO (≤ 7 giorni prima della valutazione)
    • Piastrine ≥ 90.000/mcL

  • Renale

    ---Creatinina OPPURE Clearance della creatinina calcolata: ≤ 1,5 X limite superiore della norma (ULN) OPPURE

    ≥ 60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale

  • Epatico

    • Bilirubina Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 X ULN O bilirubina totale ≤2 X ULN se sono presenti metastasi epatiche
    • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche
    • Albumina > 2,5 g/dL
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della registrazione. NOTA: Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura durante lo studio
• Le femmine in età fertile e i maschi devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale (astinenza) o utilizzare metodi contraccettivi efficaci come descritto nel protocollo dal momento del consenso informato fino a 120 giorni dopo l'interruzione del trattamento. NOTA: le donne sono considerate in età fertile a meno che non siano chirurgicamente sterili (sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto e sangue per scopi di ricerca correlativa

Criteri di esclusione:

• Radiazione precedente a un'area del corpo che, se inclusa nel campo di radiazione corrente, presenta un rischio di tossicità inaccettabilmente elevato secondo l'opinione dello sperimentatore. NOTA: Un campo precedente che si sovrappone al campo corrente, di per sé, non esclude il paziente.

• Uno dei seguenti

  --Melanoma. NOTA: la colorazione positiva del tumore per S-100 o HMB45 da sola non esclude i pazienti.

  ---Se vengono eseguite le immunocolorazioni e uno qualsiasi dei seguenti test è positivo:

  • CD45+ ematologico (anche altri come CD2, CD20, CD30, CD43 suggeriscono un'origine ematologica)
  • Origine polmonare o tiroidea (fattore di trascrizione tiroideo [TTF-1]). NOTA: i pazienti con tumore TTF-1 positivo alla biopsia che non hanno evidenza clinica di cancro del polmone o della tiroide (ad esempio una massa polmonare dominante) sono ancora idonei.
• Progressione su 4 o più linee di chemioterapia precedente per questo tumore. NOTA: i bifosfonati e le terapie antitumorali neoadiuvanti/adiuvanti (comprese le terapie localizzate) non contano come linea di terapia in relazione a questo criterio di esclusione.
• - Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbe in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti.
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. NOTA: sono consentiti steroidi per via inalatoria o iniezioni di steroidi per malattie articolari.
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• Precedenti gravi reazioni allergiche ad un anticorpo monoclonale o ipersensibilità a pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.

• Altri tumori maligni attivi che richiedono un trattamento attuale e che, a parere del ricercatore del sito, potrebbero interferire con la valutazione della valutazione della malattia.

  --NOTA: è consentita la prosecuzione delle terapie ormonali.

• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
• Chirurgia maggiore ≤ 4 settimane dalla registrazione. NOTA: la laparoscopia diagnostica (senza altri interventi) e/o le biopsie (aspirato con ago, biopsia del nucleo, biopsia aperta, ecc...) non sono considerate chirurgia maggiore. Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.

• Malattia intercorrente incontrollata che, secondo l'opinione dello sperimentatore, presenta un rischio inaccettabilmente elevato se combinata con il trattamento in studio, incluso ma non limitato a quanto segue:

  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile
  • Funzione polmonare gravemente compromessa
  • Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)

  • Diabete non controllato come definito dalla glicemia a digiuno > 1,5 x ULN

    ---(NOTA: il controllo glicemico ottimale deve essere raggiunto prima di iniziare la terapia di prova.)

  • Malattia epatica sottostante significativa come cirrosi o grave compromissione epatica
  • Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.

• Per i pazienti nei quali i campi RT pianificati includeranno il cuore, una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache, se a parere dello sperimentatore rappresentano un rischio inaccettabilmente elevato se combinate con il trattamento in studio:

  • Precedente insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Infarto miocardico documentato ≤6 mesi prima della registrazione (l'evidenza ECG pretrattamento di solo infarto non escluderà i pazienti)
  • Pregressa aritmia ventricolare significativa che richiede farmaci
  • Precedente blocco cardiaco di 2° o 3° grado o altri tipi di ritardo di conduzione clinicamente significativo ≤ 6 mesi prima della registrazione
  • Malattia pericardica clinicamente significativa (inclusi versamento pericardico, pericardite) o malattia valvolare cardiaca ≤12 mesi prima della registrazione NOTA: come parte dell'anamnesi e dell'esame fisico, tutti i pazienti devono essere valutati per segni o sintomi di malattia cardiaca o per precedente storia di malattia cardiaca . Queste condizioni includono, ma non sono limitate a malattie correlate a valvole cardiache, pericardio, miocardio, ritardi atrioventricolari o aritmie. Si raccomanda vivamente di valutare i segni o i sintomi di una malattia potenzialmente clinicamente significativa con un ecocardiogramma completo.

• Per i pazienti nei quali i campi RT pianificati durante lo studio includeranno il torace, uno qualsiasi dei seguenti, se a parere dello sperimentatore del centro presentano un rischio inaccettabilmente elevato se combinato con il trattamento in studio:

  • Pregressa fistola all'interno del torace, inclusa quella broncoalveolare o esofagea.
  • Condizione respiratoria che ha richiesto l'integrazione di ossigeno ≤ 3 mesi prima della registrazione
  • Ipertensione polmonare clinicamente significativa ≤ 12 mesi prima della registrazione
  • Polmonite che richiede trattamento ≤ 1 mese prima della registrazione
  • Embolia polmonare che richiede trattamento ≤ 6 mesi prima della registrazione
  • Versamento pleurico che richiede drenaggio ≤ 12 mesi prima della registrazione
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva
• Iper/ipotiroidismo attualmente non controllato o iper/ipocortisolismo se a parere dello sperimentatore rappresentano un rischio inaccettabilmente elevato se combinato con il trattamento in studio
• Ricevuto vaccino vivo ≤ 30 giorni prima della registrazione. NOTA: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Storia di trapianto di organi o cellule staminali