Estudo de Pembrolizumabe e Radiação Concorrente em Pacientes com Carcinoma Primário Desconhecido Previamente Tratado

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2 dentro de 28 dias antes do registro.
• O tecido de arquivo deve estar disponível e identificado durante a triagem e enviado antes do Dia -21. Se o tecido de arquivo não estiver disponível e o sujeito não estiver passando por uma biópsia padrão de tratamento, o sujeito deve passar por uma biópsia de pesquisa para obter tecido fresco antes do início do tratamento.

• Carcinoma de origem desconhecida após os seguintes procedimentos diagnósticos terem sido realizados, se clinicamente indicado e não revelando o local primário:

  • História completa e exame físico clinicamente apropriado
  • Tomografia computadorizada de tórax, abdome e pelve
  • Avaliação dirigida de áreas sintomáticas
  • Mamografia em mulheres
  • Colonoscopia em pacientes com metástase hepática ou CEA elevado
  • Comparação patológica direta com espécimes de tumores anteriores, sempre que possível, mesmo se o tumor anterior estiver em estágio inicial ou clinicamente distante da doença atual OBSERVAÇÃO: As colorações imuno-histoquímicas serão realizadas de acordo com os padrões institucionais. Se um carcinoma primário for identificado, o paciente deve ser submetido ao tratamento apropriado para esse tumor primário e não ser incluído no estudo. A investigação diagnóstica acima não precisa ser realizada se: (1) foi concluída anteriormente no momento do diagnóstico original ou (2) o investigador não acredita que a investigação tenha utilidade clínica no momento atual, dado que o paciente recebeu terapia de intervalo.
• Confirmação histológica de adenocarcinoma metastático, carcinoma de células não pequenas pouco diferenciado ou carcinoma escamoso pouco diferenciado. NOTA: A consulta de patologia na Mayo Clinic é recomendada se clinicamente indicada. Um cenário é onde primário desconhecido é o diagnóstico mais provável, mas imunocolorações mostram coloração de marcador relativamente específico do local (por exemplo, CD45, TTF1, cromogranina, GATA3, PAX8, PSA, marcadores melanocíticos). As informações fornecidas para consulta de patologia devem incluir H&P e relatórios de imagem recentes.
• Se e quando disponível, a apresentação de resultados de sequenciamento genômico e perfil de expressão é obrigatória. Os resultados dos testes não são necessários antes do tratamento.
• Pelo menos uma lesão mensurável (conforme RECIST 1.1) fora dos campos de RT planejados.
• Doença estável ou progressiva após, ou incapaz de tolerar, pelo menos uma linha de terapia anticancerígena anterior para esta doença. NOTA: Para pacientes com doença estável, é fortemente encorajado a confirmar a presença de doença ativa (por exemplo, demonstrando avidez de 18F-2-fluoro-2-desoxi-D-glicose fluorodesoxiglicose (FDG) via PET ou biópsia repetida).
• Consulta de oncologia de radiação no local de inscrição ≤ 56 dias antes do registro para confirmar pelo menos duas lesões metastáticas que são alvo de RT nas doses e horários prescritos neste estudo e que residem em campos de RT não sobrepostos.

• Demonstrar função adequada do órgão, conforme definido na tabela abaixo. Todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do registro.

  • hematológica

    • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 900 K/mm3
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8,5 g/dL sem transfusão ou dependência de EPO (≤ 7 dias antes da avaliação)
    • Plaquetas ≥ 90.000 / mcL

  • Renal

    ---Creatinina OU Depuração de creatinina calculada: ≤ 1,5 X limite superior do normal (ULN) OU

    ≥ 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional

  • hepático

    • Bilirrubina Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN OU bilirrubina total ≤2 X LSN se houver metástases hepáticas
    • Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas
    • Albumina > 2,5 g/dL
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez soro negativo dentro de 72 horas antes do registro. NOTA: Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem estar dispostos a se abster de atividade heterossexual (abstinência) ou usar métodos contraceptivos eficazes, conforme descrito no protocolo, desde o momento do consentimento informado até 120 dias após a descontinuação do tratamento. NOTA: As mulheres são consideradas em idade fértil, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (submetidas a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estejam naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos
• Vontade de retornar à instituição de inscrição para acompanhamento
• Disposição para fornecer amostras de tecido e sangue para fins de pesquisa correlata

Critério de exclusão:

• Radiação prévia para uma área do corpo que, se incluída no campo de radiação atual, representa um risco inaceitavelmente alto de toxicidade na opinião do investigador. NOTA: Um campo anterior que se sobrepõe ao campo atual, por si só, não exclui o paciente.

• Qualquer um dos seguintes

  --Melanoma. NOTA: A coloração tumoral positiva para S-100 ou HMB45 isoladamente não exclui os pacientes.

  ---Se forem realizadas imunocolorações e qualquer um dos testes abaixo for positivo:

  • CD45+ hematológico (outros como CD2, CD20, CD30, CD43 também sugerem origem hematológica)
  • Origem pulmonar ou tireoidiana (fator de transcrição da tireoide [TTF-1]). OBSERVAÇÃO: Pacientes com tumor positivo para TTF-1 comprovado por biópsia que não apresentam evidências clínicas de câncer de pulmão ou de tireoide (por exemplo, uma massa pulmonar dominante) ainda são elegíveis.
• Progrediu em 4 ou mais linhas de quimioterapia anterior para este câncer. OBSERVAÇÃO: Bisfosfonatos e terapias anticancerígenas neoadjuvantes/adjuvantes (incluindo terapias dirigidas localmente) não contam como uma linha de terapia em relação a esses critérios de exclusão.
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos.
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. NOTA: São permitidos esteróides inalados ou injeções de esteróides para doenças articulares.
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Reações alérgicas graves anteriores a um anticorpo monoclonal ou hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

• Outra malignidade ativa que requer tratamento atual e que, na opinião do investigador do centro, provavelmente interfere na avaliação da avaliação da doença.

  --NOTA: A continuação das terapias hormonais é permitida.

• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
• Cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas a partir do registro. NOTA: A laparoscopia diagnóstica (sem outra intervenção) e/ou biópsias (aspirado com agulha, biópsia central, biópsia aberta, etc.) não são consideradas cirurgias de grande porte. Se o sujeito recebeu cirurgia, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.

• Doença intercorrente não controlada que, na opinião do investigador, representa um risco inaceitavelmente alto quando combinada com o tratamento do estudo, incluindo, mas não se limitando ao seguinte:

  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de peito instável
  • Função pulmonar gravemente prejudicada
  • História conhecida de tuberculose ativa (bacilo da tuberculose)

  • Diabetes não controlado, definido por glicose sérica em jejum >1,5 x LSN

    ---(NOTA: O controle glicêmico ideal deve ser alcançado antes de iniciar a terapia experimental.)

  • Doença hepática subjacente significativa, como cirrose ou insuficiência hepática grave
  • Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

• Para pacientes nos quais os campos de RT planejados incluirão o coração, qualquer uma das seguintes condições cardíacas, se na opinião do investigador elas representarem um risco inaceitavelmente alto quando combinadas com o tratamento do estudo:

  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática prévia
  • Infarto do miocárdio documentado ≤ 6 meses antes do registro (a evidência de ECG pré-tratamento apenas de infarto não excluirá pacientes)
  • Arritmia ventricular significativa anterior requerendo medicação
  • Bloqueio cardíaco prévio de 2º ou 3º grau ou outros tipos de atraso de condução clinicamente significativo ≤ 6 meses antes do registro
  • Doença pericárdica clinicamente significativa (incluindo derrame pericárdico, pericardite) ou doença valvar cardíaca ≤ 12 meses antes do registro NOTA: Como parte da história e do exame físico, todos os pacientes devem ser avaliados quanto a sinais ou sintomas de doença cardíaca ou história prévia de doença cardíaca . Essas condições incluem, entre outras, doenças relacionadas a válvulas cardíacas, pericárdio, miocárdio, atrasos atrioventriculares ou arritmias. É altamente recomendável que os sinais ou sintomas de doença potencialmente clinicamente significativa sejam avaliados com ecocardiograma abrangente.

• Para pacientes nos quais os campos de RT planejados durante o estudo incluirão o tórax, qualquer um dos seguintes, se na opinião do investigador do centro eles representarem um risco inaceitavelmente alto quando combinados com o tratamento do estudo:

  • Fístula anterior dentro do tórax, incluindo broncoalveolar ou esofágica.
  • Condição respiratória que exigiu suplementação de oxigênio ≤ 3 meses antes do registro
  • Hipertensão pulmonar clinicamente significativa ≤ 12 meses antes do registro
  • Pneumonia que requer tratamento ≤ 1 mês antes do registro
  • Embolia pulmonar que requer tratamento ≤ 6 meses antes do registro
  • Derrame pleural exigindo drenagem ≤ 12 meses antes do registro
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa
• Hiper/hipotireoidismo ou hiper/hipocortisolismo atualmente descontrolado se, na opinião do investigador, eles representarem um risco inaceitavelmente alto quando combinados com o tratamento do estudo
• Recebeu vacina viva ≤ 30 dias antes do registro. NOTA: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Histórico de transplante de órgãos ou células-tronco