Studie av Pembrolizumab och samtidig strålning hos patienter med tidigare behandlat karcinom av okända primära

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för frigivning av personlig hälsoinformation före registrering. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på ≤ 2 inom 28 dagar före registrering.
• Arkivvävnad måste vara tillgänglig och identifierad under screening och skickas före dag -21. Om arkivvävnad inte är tillgänglig och försökspersonen inte genomgår en standardvårdsbiopsi, måste patienten genomgå en forskningsbiopsi för att få färsk vävnad innan behandlingen påbörjas.

• Karcinom av okänt primärt efter att följande diagnostiska procedurer har utförts om det är kliniskt indicerat och inte avslöjar det primära stället:

  • Fullständig historia och kliniskt lämplig fysisk
  • CT-skanning av bröst, buk och bäcken
  • Riktad utvärdering av symtomatiska områden
  • Mammografi hos kvinnor
  • Koloskopi hos patienter med levermetastaser eller förhöjd CEA
  • Direkt patologisk jämförelse med tidigare tumörprover, där det är möjligt, även om tidigare tumör är i tidigt stadium eller kliniskt avlägsen från aktuell sjukdom OBS! Immunhistokemiska färgningar kommer att utföras enligt institutionella standarder. Om ett primärt karcinom identifieras ska patienten genomgå lämplig behandling för den primära tumören och inte inkluderas i studien. Ovanstående diagnostiska upparbetning behöver inte utföras om: (1) den tidigare slutfördes vid tidpunkten för den ursprungliga diagnosen eller (2) utredaren inte tror att upparbetningen har klinisk nytta vid den aktuella tidpunkten, givet att patienten har fått intervallterapi.
• Histologisk bekräftelse av metastaserande adenokarcinom, dåligt differentierat icke-småcelligt karcinom eller dåligt differentierat skivepitelcancer. OBS: Patologikonsultation på Mayo Clinic rekommenderas om det är kliniskt indicerat. Ett scenario är där okänd primär är den mest sannolika diagnosen men immunfärgning visar relativt platsspecifik markörfärgning (t.ex. CD45, TTF1, kromogranin, GATA3, PAX8, PSA, melanocytiska markörer). Information som tillhandahålls för patologikonsultation bör inkludera senaste H&P- och bildbehandlingsrapporter.
• Om och när det är tillgängligt är inlämnande av genomisk sekvenserings- och uttrycksprofileringsresultat obligatoriskt. Resultat av testning krävs inte före behandling.
• Minst en mätbar lesion (per RECIST 1.1) utanför de planerade RT-fälten.
• Stabil eller progressiv sjukdom efter, eller var oförmögen att tolerera, minst en linje av tidigare anticancerterapi för denna sjukdom. OBS: För patienter med stabil sjukdom rekommenderas det starkt att bekräfta närvaron av aktiv sjukdom (t.ex. visa 18F-2-fluoro-2-deoxi-D-glukos fluorodeoxiglukos (FDG) aviditet via PET eller upprepad biopsi).
• Konsultation med strålningsonkologi vid inskrivningsstället ≤ 56 dagar före registrering för att bekräfta minst två metastaserande lesioner som är målbara av RT vid doser och schema som föreskrivs i denna studie och som finns i icke-överlappande RT-fält.

• Visa adekvat organfunktion enligt definitionen i tabellen nedan. Alla screeninglabb ska erhållas inom 28 dagar före registrering.

  • Hematologiska

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 900 K/mm3
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8,5 g/dL utan transfusion eller EPO-beroende (≤ 7 dagar före bedömning)
    • Trombocyter ≥ 90 000 / mcL

  • Njur

    ---Kreatinin ELLER Beräknat kreatininclearance: ≤ 1,5 X övre normalgräns (ULN) ELLER

    ≥ 60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN

  • Lever

    • Bilirubin Totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkt bilirubin ≤ ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN ELLER total bilirubin ≤2 X ULN om levermetastaser finns närvarande
    • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN för försökspersoner med levermetastaser
    • Albumin > 2,5 g/dL
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före registrering. OBS: Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. OBS: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk medan mamman behandlas på studien
• Kvinnor i fertil ålder och män måste vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet (abstinens) eller använda effektiva preventivmedel enligt beskrivningen i protokollet från tidpunkten för informerat samtycke till 120 dagar efter avslutad behandling. OBS: Kvinnor anses vara fertila såvida de inte är kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller om de är naturligt postmenopausala i minst 12 månader i följd
• Villighet att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning
• Villighet att tillhandahålla vävnads- och blodprover för korrelativa forskningsändamål

Exklusions kriterier:

• Föregående strålning till ett område av kroppen som, om det ingår i det aktuella strålfältet, utgör en oacceptabelt hög risk för toxicitet enligt utredarens uppfattning. OBS: Ett tidigare fält som överlappar det aktuella fältet utesluter inte i sig patienten.

• Något av följande

  --Melanom. OBS: Positiv tumörfärgning för S-100 eller HMB45 enbart utesluter inte patienter.

  ---Om immunfärgning utförs och något av nedanstående tester är positivt:

  • Hematologisk CD45+ (andra som CD2, CD20, CD30, CD43 tyder också på hematologiskt ursprung)
  • Ursprung från lunga eller sköldkörtel (tyreoideatranskriptionsfaktor [TTF-1]). OBS: Patienter med biopsibeprövad TTF-1-positiv tumör som inte har kliniska bevis för vare sig lung- eller sköldkörtelcancer (t.ex. en dominant lungmassa) är fortfarande berättigade.
• Framsteg på 4 eller fler rader av tidigare kemoterapi för denna cancer. OBS: Bisfosfonater och neoadjuvanta/adjuvanta anticancerterapier (inklusive lokalt riktade terapier) räknas inte som en behandlingslinje med hänsyn till dessa uteslutningskriterier.
• Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller väsentligt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna.
• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.
• Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
• Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel.
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling. OBS: Inhalerade steroider eller steroidinjektioner för ledsjukdom är tillåtna.
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
• Tidigare allvarliga allergiska reaktioner mot en monoklonal antikropp eller överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen.
• Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.

• Annan aktiv malignitet som kräver aktuell behandling och som enligt platsutredarens uppfattning sannolikt kommer att störa utvärdering av sjukdomsbedömning.

  --OBS: Fortsättning av hormonbehandling är tillåten.

• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
• Stor operation ≤ 4 veckor från registrering. OBS: Diagnostisk laparoskopi (utan annan intervention) och/eller biopsier (nålaspiration, kärnbiopsi, öppen biopsi, etc...) anses inte vara större operationer. Om patienten opererades måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom som enligt utredarens uppfattning utgör oacceptabelt hög risk i kombination med studiebehandling, inklusive men inte begränsat till följande:

  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
  • Instabil angina pectoris
  • Allvarligt nedsatt lungfunktion
  • Känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)

  • Okontrollerad diabetes definierad av fastande serumglukos >1,5 x ULN

    ---(OBS: Optimal glykemisk kontroll bör uppnås innan försöksbehandling påbörjas.)

  • Betydande underliggande leversjukdom som cirros eller gravt nedsatt leverfunktion
  • Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.

• För patienter där planerade RT-fält kommer att omfatta hjärtat, något av följande hjärttillstånd, om de enligt utredarens åsikt utgör oacceptabelt hög risk i kombination med studiebehandling:

  • Tidigare symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
  • Dokumenterad hjärtinfarkt ≤6 månader före registrering (förbehandlings-EKG-bevis endast för infarkt utesluter inte patienter)
  • Tidigare signifikant ventrikulär arytmi som kräver medicinering
  • Tidigare 2:a eller 3:e gradens hjärtblock eller andra typer av kliniskt signifikant överledningsfördröjning ≤ 6 månader före registrering
  • Kliniskt signifikant perikardsjukdom (inklusive perikardiell utgjutning, perikardit) eller hjärtklaffsjukdom ≤12 månader före registrering OBS: Som en del av anamnesen och fysiska, måste alla patienter utvärderas för tecken eller symtom på hjärtsjukdom, eller för tidigare historia av hjärtsjukdom . Dessa tillstånd inkluderar men är inte begränsade till sjukdomar relaterade till hjärtklaffar, hjärtsäck, myokardium, atrioventrikulära förseningar eller arytmier. Det rekommenderas starkt att tecken eller symtom på potentiellt kliniskt signifikant sjukdom utvärderas med omfattande hjärteko.

• För patienter där planerade RT-fält under studien kommer att omfatta bröstkorgen, något av följande, om de enligt platsutredarens åsikt utgör oacceptabelt hög risk i kombination med studiebehandling:

  • Tidigare fistel i bröstkorgen, inklusive bronkoalveolär eller esofagus.
  • Andningssjukdom som krävde syrgastillskott ≤ 3 månader före registrering
  • Kliniskt signifikant pulmonell hypertension ≤ 12 månader före registrering
  • Lunginflammation som kräver behandling ≤ 1 månad före registrering
  • Lungemboli som kräver behandling ≤ 6 månader före registrering
  • Pleurautgjutning som kräver dränering ≤ 12 månader före registrering
• Har känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit
• För närvarande okontrollerad hyper/hypotyreos eller hyper/hypokortisolism om de enligt utredarens åsikt utgör oacceptabelt hög risk i kombination med studiebehandling
• Fick levande vaccin ≤ 30 dagar före registrering. OBS: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Historik om organ- eller stamcellstransplantation