Studie av Pembrolizumab og samtidig stråling hos pasienter med tidligere behandlet karsinom av ukjent primær

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon før registrering. MERK: HIPAA-godkjenning kan inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 2 innen 28 dager før registrering.
• Arkivvev må være tilgjengelig og identifisert under screening og sendes før dag -21. Hvis arkivvev ikke er tilgjengelig og forsøkspersonen ikke gjennomgår en standardbehandlingsbiopsi, må forsøkspersonen gjennomgå en forskningsbiopsi for å få friskt vev før behandlingsstart.

• Karsinom av ukjent primært etter at følgende diagnostiske prosedyrer er utført hvis det er klinisk indisert og ikke avslører det primære stedet:

  • Fullstendig historie og klinisk passende fysisk
  • CT-skanning av bryst, mage og bekken
  • Rettet evaluering av symptomområder
  • Mammogram hos kvinner
  • Koloskopi hos pasienter med levermetastaser eller forhøyet CEA
  • Direkte patologisk sammenligning med tidligere tumorprøver, der det er mulig, selv om tidligere tumor er i tidlig stadium eller klinisk fjernt fra gjeldende sykdom MERK: Immunhistokjemiske farginger vil bli utført i henhold til institusjonelle standarder. Hvis et primært karsinom blir identifisert, bør pasienten gjennomgå behandling som passer for den primære svulsten og ikke delta i studien. Ovennevnte diagnostiske undersøkelse trenger ikke å utføres hvis: (1) den tidligere ble fullført på tidspunktet for den opprinnelige diagnosen eller (2) etterforskeren ikke mener at undersøkelsen har klinisk nytte på det nåværende tidspunkt, gitt at pasienten har mottatt intervallterapi.
• Histologisk bekreftelse av metastatisk adenokarsinom, dårlig differensiert ikke-småcellet karsinom eller dårlig differensiert plateepitelkarsinom. MERK: Patologikonsultasjon ved Mayo Clinic anbefales hvis det er klinisk indisert. Ett scenario er der ukjent primær er den mest sannsynlige diagnosen, men immunfarging viser relativt stedsspesifikk markørfarging (f.eks. CD45, TTF1, kromogranin, GATA3, PAX8, PSA, melanocytiske markører). Informasjon gitt for patologikonsultasjon bør inkludere nylige H&P- og bildediagnostiske rapporter.
• Hvis og når tilgjengelig, er innsending av genomisk sekvensering og ekspresjonsprofileringsresultater obligatorisk. Resultat av testing er ikke nødvendig før behandling.
• Minst én målbar lesjon (per RECIST 1.1) utenfor de planlagte RT-feltene.
• Stabil eller progressiv sykdom etter, eller var ute av stand til å tolerere, minst én linje med tidligere kreftbehandling for denne sykdommen. MERK: For pasienter med stabil sykdom, oppfordres det sterkt til å bekrefte tilstedeværelsen av aktiv sykdom (f.eks. demonstrere 18F-2-fluoro-2-deoksy-D-glukosefluorodeoksyglukose (FDG) aviditet via PET eller gjentatt biopsi).
• Konsultasjon med stråleonkologisk på innskrivingsstedet ≤ 56 dager før registrering for å bekrefte minst to metastatiske lesjoner som kan målrettes av RT ved doser og tidsplan foreskrevet i denne studien og som ligger i ikke-overlappende RT-felt.

• Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabellen nedenfor. Alle screeninglaboratorier må innhentes innen 28 dager før registrering.

  • Hematologisk

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 900 K/mm3
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8,5 g/dL uten transfusjon eller EPO-avhengighet (≤ 7 dager før vurdering)
    • Blodplater ≥ 90 000 / mcL

  • Nyre

    ---Kreatinin ELLER Beregnet kreatininclearance: ≤ 1,5 X øvre normalgrense (ULN) ELLER

    ≥ 60 ml/min for forsøksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN

  • Hepatisk

    • Bilirubin Totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN ELLER total bilirubin ≤2 X ULN hvis levermetastaser er tilstede
    • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for forsøkspersoner med levermetastaser
    • Albumin > 2,5 g/dL
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før registrering. MERK: Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. MERK: morsmelk kan ikke oppbevares for fremtidig bruk mens moren behandles under studien
• Kvinner i fertil alder og menn må være villige til å avstå fra heteroseksuell aktivitet (abstinens) eller bruke effektive prevensjonsmetoder som beskrevet i protokollen fra tidspunktet for informert samtykke til 120 dager etter avsluttet behandling. MERK: Kvinner anses å være fertile med mindre de er kirurgisk sterile (har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller de er naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder
• Vilje til å returnere til innskrivende institusjon for oppfølging
• Vilje til å gi vev og blodprøver for korrelative forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

• Forutgående stråling til et område av kroppen som, dersom det inngår i det aktuelle strålefeltet, utgjør en uakseptabelt høy risiko for toksisitet etter utrederens oppfatning. MERK: Et tidligere felt som overlapper det gjeldende feltet i seg selv, ekskluderer ikke pasienten.

• Noen av følgende

  -- Melanom. MERK: Positiv tumorfarging for S-100 eller HMB45 alene utelukker ikke pasienter.

  ---Hvis immunfarging utføres, og noen av testene nedenfor er positive:

  • Hematologisk CD45+ (andre som CD2, CD20, CD30, CD43 antyder også hematologisk opprinnelse)
  • Lunge- eller skjoldbruskkjertelopprinnelse (skjoldbrusktranskripsjonsfaktor [TTF-1]). MERK: Pasienter med biopsipåvist TTF-1 positiv tumor som ikke har klinisk bevis for verken lunge- eller skjoldbruskkjertelkreft (f.eks. en dominerende lungemasse) er fortsatt kvalifisert.
• Progredierte på 4 eller flere linjer med tidligere kjemoterapi for denne kreften. MERK: Bisfosfonater og neoadjuvante/adjuvante kreftbehandlinger (inkludert lokalt rettet terapi) teller ikke som en terapilinje med hensyn til disse eksklusjonskriteriene.
• Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien eller vesentlig forstyrre den riktige vurderingen av sikkerhet og toksisitet til de foreskrevne regimene.
• Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter første dose av behandlingen.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen.
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling. MERK: Inhalerte steroider eller steroidinjeksjoner for leddsykdom er tillatt.
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Tidligere alvorlige allergiske reaksjoner mot et monoklonalt antistoff eller overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer.
• Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.

• Annen aktiv malignitet som krever nåværende behandling og som etter stedsforskerens oppfatning sannsynligvis vil forstyrre evaluering av sykdomsvurdering.

  --MERK: Fortsettelse av hormonbehandling er tillatt.

• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.
• Større operasjon ≤ 4 uker fra registrering. MERK: Diagnostisk laparoskopi (uten annen intervensjon) og/eller biopsier (nålaspirat, kjernebiopsi, åpen biopsi, etc...) regnes ikke som større kirurgi. Hvis pasienten ble operert, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.

• Ukontrollert sammenfallende sykdom som etter etterforskerens mening utgjør uakseptabelt høy risiko i kombinasjon med studiebehandling, inkludert men ikke begrenset til følgende:

  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt
  • Ustabil angina pectoris
  • Alvorlig nedsatt lungefunksjon
  • Kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)

  • Ukontrollert diabetes som definert ved fastende serumglukose >1,5 x ULN

    ---(MERK: Optimal glykemisk kontroll bør oppnås før oppstart av prøvebehandling.)

  • Betydelig underliggende leversykdom som skrumplever eller alvorlig nedsatt leverfunksjon
  • Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.

• For pasienter der planlagte RT-felt vil inkludere hjertet, en av følgende hjertetilstander, hvis de etter etterforskerens oppfatning utgjør uakseptabelt høy risiko når de kombineres med studiebehandling:

  • Tidligere symptomatisk kongestiv hjertesvikt
  • Dokumentert hjerteinfarkt ≤6 måneder før registrering (kun EKG-bevis for infarkt før behandling vil ikke ekskludere pasienter)
  • Tidligere signifikant ventrikulær arytmi som krever medisinering
  • Tidligere 2. eller 3. grads hjerteblokk eller andre typer klinisk signifikant ledningsforsinkelse ≤ 6 måneder før registrering
  • Klinisk signifikant perikardiell sykdom (inkludert perikardiell effusjon, perikarditt) eller hjerteklaffsykdom ≤12 måneder før registrering MERK: Som en del av anamnese og fysisk må alle pasienter vurderes for tegn eller symptomer på hjertesykdom, eller for tidligere hjertesykdomshistorie . Disse tilstandene inkluderer, men er ikke begrenset til, sykdommer relatert til hjerteklaffer, perikardium, myokard, atrioventrikulære forsinkelser eller arytmier. Det anbefales sterkt at tegn eller symptomer på potensielt klinisk signifikant sykdom vurderes med omfattende hjerteekko.

• For pasienter hvor planlagte RT-felt i løpet av studien vil inkludere brystet, noe av det følgende, hvis det etter stedsforskerens oppfatning utgjør uakseptabelt høy risiko når de kombineres med studiebehandling:

  • Tidligere fistel i thorax, inkludert bronkoalveolær eller esophageal.
  • Luftveistilstand som krevde oksygentilskudd ≤ 3 måneder før registrering
  • Klinisk signifikant pulmonal hypertensjon ≤ 12 måneder før registrering
  • Lungebetennelse som krever behandling ≤ 1 måned før registrering
  • Lungeemboli som krever behandling ≤ 6 måneder før registrering
  • Pleural effusjon som krever drenering ≤ 12 måneder før registrering
• Har kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt
• Foreløpig ukontrollert hyper/hypotyreose eller hyper/hypokortisolisme hvis de etter etterforskerens mening utgjør uakseptabelt høy risiko når de kombineres med studiebehandling
• Fikk levende vaksine ≤ 30 dager før registrering. MERK: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Historie om organ- eller stamcelletransplantasjon