Undersøgelse af Pembrolizumab og samtidig stråling hos patienter med tidligere behandlet karcinom af ukendt primær

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger før registrering. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 2 inden for 28 dage før registrering.
• Arkivvæv skal være tilgængeligt og identificeret under screeningen og sendes inden dag -21. Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt, og forsøgspersonen ikke gennemgår en standardbehandlingsbiopsi, skal forsøgspersonen gennemgå en forskningsbiopsi for at få frisk væv inden behandlingsstart.

• Karcinom af ukendt primær efter at følgende diagnostiske procedurer er blevet udført, hvis det er klinisk indiceret og ikke afslører det primære sted:

  • Fuldstændig historie og klinisk passende fysisk
  • CT-scanning af bryst, mave og bækken
  • Direkte evaluering af symptomatiske områder
  • Mammografi hos kvinder
  • Koloskopi hos patienter med levermetastaser eller forhøjet CEA
  • Direkte patologisk sammenligning med tidligere tumorprøver, hvor det er muligt, selvom tidligere tumor er i et tidligt stadie eller klinisk fjernt fra den aktuelle sygdom. BEMÆRK: Immunhistokemiske farvninger vil blive udført i overensstemmelse med institutionelle standarder. Hvis der identificeres et primært karcinom, skal patienten gennemgå en passende behandling for den primære tumor og ikke optages i undersøgelsen. Ovenstående diagnostiske oparbejdning behøver ikke at udføres, hvis: (1) den tidligere var afsluttet på tidspunktet for den oprindelige diagnose eller (2) investigatoren ikke mener, at oparbejdningen har klinisk nytte på det aktuelle tidspunkt, givet at patienten har modtaget interval terapi.
• Histologisk bekræftelse af metastatisk adenokarcinom, dårligt differentieret ikke-småcellet karcinom eller dårligt differentieret pladecellekarcinom. BEMÆRK: Patologisk konsultation på Mayo Clinic anbefales, hvis det er klinisk indiceret. Et scenarie er, hvor ukendt primær er den mest sandsynlige diagnose, men immunfarvninger viser relativt stedspecifik markørfarvning (f.eks. CD45, TTF1, chromogranin, GATA3, PAX8, PSA, melanocytiske markører). Oplysninger til patologisk konsultation bør omfatte nylige H&P- og billeddiagnostiske rapporter.
• Hvis og når de er tilgængelige, er indsendelse af genomiske sekventerings- og ekspressionsprofileringsresultater obligatorisk. Resultater af test er ikke nødvendige før behandling.
• Mindst én målbar læsion (pr. RECIST 1.1) uden for de planlagte RT-felter.
• Stabil eller progressiv sygdom efter, eller var ude af stand til at tolerere, mindst én linje af tidligere anticancerterapi for denne sygdom. BEMÆRK: For patienter med stabil sygdom opfordres det kraftigt til at bekræfte tilstedeværelsen af ​​aktiv sygdom (f.eks. demonstration af 18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose fluorodeoxyglucose (FDG) aviditet via PET eller gentagen biopsi).
• Stråleonkologisk konsultation på indskrivningsstedet ≤ 56 dage før registrering for at bekræfte mindst to metastatiske læsioner, som kan målrettes af RT ved doser og tidsplan foreskrevet i denne undersøgelse, og som ligger i ikke-overlappende RT-felter.

• Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabellen nedenfor. Alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 28 dage før registrering.

  • Hæmatologisk

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 900 K/mm3
    • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8,5 g/dL uden transfusion eller EPO-afhængighed (≤ 7 dage før vurdering)
    • Blodplader ≥ 90.000 / mcL

  • Renal

    ---Kreatinin ELLER Beregnet kreatininclearance: ≤ 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) ELLER

    ≥ 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN

  • Hepatisk

    • Bilirubin Total bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN ELLER total bilirubin ≤2 X ULN, hvis levermetastaser er til stede
    • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
    • Albumin > 2,5 g/dL
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før registrering. BEMÆRK: Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. BEMÆRK: Modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles på undersøgelsen
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet (abstinens) eller bruge effektive præventionsmetoder som beskrevet i protokollen fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 120 dage efter behandlingens afbrydelse. BEMÆRK: Kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder
• Vilje til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning
• Vilje til at levere vævs- og blodprøver til korrelative forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående stråling til et område af kroppen, som, hvis det indgår i det aktuelle strålingsfelt, udgør en uacceptabel høj risiko for toksicitet efter undersøgerens vurdering. BEMÆRK: Et tidligere felt, der overlapper med det aktuelle felt, udelukker ikke i sig selv patienten.

• Enhver af følgende

  - Melanom. BEMÆRK: Positiv tumorfarvning for S-100 eller HMB45 alene udelukker ikke patienter.

  ---Hvis immunfarvninger udføres, og nogen af ​​nedenstående tests er positive:

  • Hæmatologisk CD45+ (andre såsom CD2, CD20, CD30, CD43 tyder også på hæmatologisk oprindelse)
  • Lunge- eller skjoldbruskkirtel oprindelse (skjoldbruskkirteltransskriptionsfaktor [TTF-1]). BEMÆRK: Patienter med biopsipåvist TTF-1 positiv tumor, som ikke har klinisk evidens for hverken lunge- eller skjoldbruskkirtelkræft (f.eks. en dominerende lungemasse), er stadig kvalificerede.
• Fremskridt på 4 eller flere linjer med tidligere kemoterapi for denne cancer. BEMÆRK: Bisfosfonater og neoadjuverende/adjuverende anticancerterapier (inklusive lokalt rettede behandlinger) tæller ikke som en behandlingslinje med hensyn til disse eksklusionskriterier.
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. BEMÆRK: Inhalerede steroider eller steroidinjektioner til ledsygdomme er tilladt.
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Tidligere alvorlige allergiske reaktioner over for et monoklonalt antistof eller overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.

• Anden aktiv malignitet, som kræver aktuel behandling, og som efter undersøgelsesstedets vurdering sandsynligvis vil interferere med evaluering af sygdomsvurdering.

  --BEMÆRK: Fortsættelse af hormonbehandlinger er tilladt.

• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
• Større operation ≤ 4 uger fra registrering. BEMÆRK: Diagnostisk laparoskopi (uden anden indgriben) og/eller biopsier (nåleaspirat, kernebiopsi, åben biopsi osv...) betragtes ikke som større operationer. Hvis forsøgspersonen blev opereret, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra indgrebet, før behandlingen påbegyndes.

• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom, som efter investigators mening udgør en uacceptabel høj risiko, når den kombineres med undersøgelsesbehandling, herunder men ikke begrænset til følgende:

  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
  • Ustabil angina pectoris
  • Alvorligt nedsat lungefunktion
  • Kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)

  • Ukontrolleret diabetes som defineret ved fastende serumglukose >1,5 x ULN

    ---(BEMÆRK: Optimal glykæmisk kontrol bør opnås før start af forsøgsbehandling.)

  • Betydelig underliggende leversygdom såsom skrumpelever eller svær leverinsufficiens
  • Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.

• For patienter, hvor planlagte RT-felter vil omfatte hjertet, enhver af følgende hjertesygdomme, hvis de efter investigatorens mening udgør en uacceptabel høj risiko, når de kombineres med undersøgelsesbehandling:

  • Tidligere symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens
  • Dokumenteret myokardieinfarkt ≤6 måneder før registrering (kun førbehandlings-EKG-bevis for infarkt vil ikke udelukke patienter)
  • Tidligere signifikant ventrikulær arytmi, der kræver medicin
  • Forudgående hjerteblokering af 2. eller 3. grad eller andre typer af klinisk signifikant ledningsforsinkelse ≤ 6 måneder før registrering
  • Klinisk signifikant perikardiesygdom (herunder perikardiel effusion, perikarditis) eller hjerteklapsygdom ≤12 måneder før registrering BEMÆRK: Som en del af anamnese og fysisk skal alle patienter vurderes for tegn eller symptomer på hjertesygdom eller for tidligere hjertesygdom i anamnesen . Disse tilstande omfatter, men er ikke begrænset til, sygdomme relateret til hjerteklapper, perikardium, myokardium, atrioventrikulære forsinkelser eller arytmier. Det anbefales kraftigt, at tegn eller symptomer på potentielt klinisk signifikant sygdom evalueres med omfattende hjerteekko.

• For patienter, hvor planlagte RT-felter i løbet af undersøgelsen vil omfatte brystet, et af følgende, hvis de efter undersøgelsesstedets vurdering udgør en uacceptabel høj risiko, når de kombineres med undersøgelsesbehandling:

  • Forudgående fistel i thorax, herunder bronchoalveolær eller esophageal.
  • Luftvejstilstand, der krævede ilttilskud ≤ 3 måneder før registrering
  • Klinisk signifikant pulmonal hypertension ≤ 12 måneder før registrering
  • Behandlingskrævende lungebetændelse ≤ 1 måned før registrering
  • Behandlingskrævende lungeemboli ≤ 6 måneder før registrering
  • Pleural effusion, der kræver dræning ≤ 12 måneder før registrering
• Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• I øjeblikket ukontrolleret hyper/hypothyroidisme eller hyper/hypocortisolisme, hvis de efter investigatorens mening udgør en uacceptabel høj risiko, når de kombineres med undersøgelsesbehandling
• Modtaget levende vaccine ≤ 30 dage før registrering. BEMÆRK: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Historie om organ- eller stamcelletransplantation