Изучение пембролизумаба и сопутствующей лучевой терапии у пациентов с ранее леченным раком неизвестного первичного

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
• Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности ≤ 2 в течение 28 дней до регистрации.
• Архивная ткань должна быть доступна и идентифицирована во время скрининга и отправлена ​​​​до дня -21. Если архивная ткань недоступна и субъекту не проводится стандартная биопсия, субъект должен пройти исследовательскую биопсию для получения свежей ткани до начала лечения.

• Карцинома неизвестного первичного очага после выполнения следующих диагностических процедур, если они клинически показаны и не позволяют выявить первичный очаг:

  • Полный анамнез и клинически соответствующие физические
  • КТ грудной клетки, брюшной полости и таза
  • Направленная оценка симптоматических областей
  • Маммография у женщин
  • Колоноскопия у пациентов с метастазами в печень или повышенным уровнем СЕА
  • Прямое патологическое сравнение с предыдущими образцами опухоли, если это возможно, даже если предыдущая опухоль находится на ранней стадии или клинически отдалена от текущего заболевания. ПРИМЕЧАНИЕ. Иммуногистохимическое окрашивание будет выполняться в соответствии с установленными стандартами. Если выявлена ​​первичная карцинома, пациент должен пройти лечение, соответствующее этой первичной опухоли, и не должен быть включен в исследование. Вышеупомянутое диагностическое обследование не нужно проводить, если: (1) оно было ранее завершено во время первоначального диагноза или (2) исследователь не считает, что исследование имеет клиническую ценность в настоящее время, учитывая, что пациент получил интервальная терапия.
• Гистологическое подтверждение метастатической аденокарциномы, низкодифференцированной немелкоклеточной карциномы или низкодифференцированной плоскоклеточной карциномы. ПРИМЕЧАНИЕ. При наличии клинических показаний рекомендуется консультация патологоанатома в клинике Майо. Один сценарий заключается в том, что наиболее вероятным диагнозом является неизвестный первичный диагноз, но иммунные пятна показывают относительно специфичное окрашивание маркеров (например, CD45, TTF1, хромогранин, GATA3, PAX8, PSA, меланоцитарные маркеры). Информация, предоставляемая для консультации патологоанатома, должна включать недавние отчеты о H&P и визуализации.
• Предоставление результатов геномного секвенирования и профилирования экспрессии, если и когда они доступны, является обязательным. Результаты тестирования не требуются до начала лечения.
• По крайней мере одно поддающееся измерению поражение (по RECIST 1.1) за пределами запланированных полей лучевой терапии.
• Стабильное или прогрессирующее заболевание после или неспособность переносить по крайней мере одну линию предшествующей противоопухолевой терапии для этого заболевания. ПРИМЕЧАНИЕ. Для пациентов со стабильным заболеванием настоятельно рекомендуется подтвердить наличие активного заболевания (например, продемонстрировать авидность 18F-2-фтор-2-дезокси-D-глюкозы фтордезоксиглюкозы (ФДГ) с помощью ПЭТ или повторной биопсии).
• Консультация радиационно-онколога в месте регистрации за ≤ 56 дней до регистрации для подтверждения как минимум двух метастатических поражений, на которые можно воздействовать лучевой терапией в дозах и графике, установленных в этом исследовании, и которые находятся в неперекрывающихся полях лучевой терапии.

• Продемонстрируйте адекватную функцию органа, как указано в таблице ниже. Все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 28 дней до регистрации.

  • Гематологический

    • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 900 К/мм3
    • Гемоглобин (Hgb) ≥ 8,5 г/дл без трансфузий или зависимости от ЭПО (≤ 7 дней до оценки)
    • Тромбоциты ≥ 90 000/мкл

  • почечная

    ---Креатинин ИЛИ Расчетный клиренс креатинина: ≤ 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ

    ≥ 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X установленной ВГН

  • печеночный

    • Билирубин Общий билирубин ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН ИЛИ общий билирубин ≤ 2 X ВГН, если присутствуют метастазы в печени
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 X ВГН ИЛИ ≤ 5 X ВГН для субъектов с метастазами в печень
    • Альбумин > 2,5 г/дл
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности (воздержание) или использовать эффективные методы контрацепции, как описано в протоколе, с момента информированного согласия до 120 дней после прекращения лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются потенциально детородными, если они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в естественном постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд.
• Готовность вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения
• Готовность предоставить образцы тканей и крови для соответствующих исследовательских целей

Критерий исключения:

• Предшествующее облучение области тела, которая, будучи включенной в текущее поле облучения, представляет, по мнению исследователя, неприемлемо высокий риск токсичности. ПРИМЕЧАНИЕ. Предыдущее поле, перекрывающееся с текущим полем, само по себе не исключает пациента.

• Любой из следующих

  -- Меланома. ПРИМЕЧАНИЕ. Положительное окрашивание опухоли только для S-100 или HMB45 не исключает пациентов.

  --- Если проведено иммуноокрашивание, и любой из следующих тестов положительный:

  • Гематологические CD45+ (другие, такие как CD2, CD20, CD30, CD43, также предполагают гематологическое происхождение)
  • Легочное или тиреоидное происхождение (фактор транскрипции щитовидной железы [TTF-1]). ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с подтвержденной биопсией положительной опухолью TTF-1, у которых нет клинических признаков рака легких или рака щитовидной железы (например, доминирующая масса легкого), по-прежнему имеют право на участие.
• Прогрессирование на 4 или более линиях предшествующей химиотерапии для этого рака. ПРИМЕЧАНИЕ. Бисфосфонаты и неоадъювантная/адъювантная противораковая терапия (включая местнонаправленную терапию) не считаются линией терапии в отношении этого критерия исключения.
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускаются ингаляционные стероиды или инъекции стероидов при заболеваниях суставов.
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Предыдущие тяжелые аллергические реакции на моноклональные антитела или гиперчувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.

• Другое активное злокачественное новообразование, которое требует текущего лечения и которое, по мнению исследователя, может помешать оценке болезни.

  --ПРИМЕЧАНИЕ: разрешено продолжение гормональной терапии.

• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Крупная операция ≤ 4 недель с момента регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Диагностическая лапароскопия (без другого вмешательства) и/или биопсия (пункционная аспирация, пункционная биопсия, открытая биопсия и т. д.) не считаются серьезной операцией. Если субъекту сделали операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, которое, по мнению исследователя, представляет неприемлемо высокий риск в сочетании с исследуемым лечением, включая, помимо прочего, следующее:

  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • Тяжелые нарушения функции легких
  • Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)

  • Неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке крови натощак >1,5 x ВГН

    --- (ПРИМЕЧАНИЕ: Перед началом пробной терапии необходимо добиться оптимального гликемического контроля.)

  • Значительное основное заболевание печени, такое как цирроз или тяжелая печеночная недостаточность
  • Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.

• Для пациентов, у которых запланированные области RT будут включать сердце, любые из следующих сердечных заболеваний, если, по мнению исследователя, они представляют неприемлемо высокий риск в сочетании с исследуемым лечением:

  • Предшествующая симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Документально подтвержденный инфаркт миокарда ≤6 месяцев до регистрации (признаки только инфаркта на ЭКГ до лечения не исключают пациентов)
  • Предыдущая значительная желудочковая аритмия, требующая медикаментозного лечения
  • Блокада сердца 2-й или 3-й степени или другие типы клинически значимой задержки проведения ≤ 6 месяцев до регистрации
  • Клинически значимое заболевание перикарда (включая перикардиальный выпот, перикардит) или заболевание клапанов сердца ≤12 месяцев до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. В рамках сбора анамнеза и физикального обследования все пациенты должны быть обследованы на наличие признаков или симптомов заболевания сердца или наличие заболевания сердца в анамнезе. . Эти состояния включают, но не ограничиваются ими, заболевания, связанные с сердечными клапанами, перикардом, миокардом, атриовентрикулярными задержками или аритмиями. Настоятельно рекомендуется оценивать признаки или симптомы потенциально клинически значимого заболевания с помощью комплексной эхокардиографии.

• Для пациентов, у которых запланированные поля лучевой терапии во время исследования будут включать грудную клетку, любое из следующего, если, по мнению исследователя участка, они представляют неприемлемо высокий риск в сочетании с исследуемым лечением:

  • Предшествующий свищ в грудной клетке, включая бронхоальвеолярный или пищеводный.
  • Респираторное заболевание, требующее кислородной поддержки ≤ 3 месяцев до регистрации
  • Клинически значимая легочная гипертензия ≤ 12 месяцев до регистрации
  • Пневмония, требующая лечения ≤ 1 месяца до регистрации
  • Легочная эмболия, требующая лечения ≤ 6 месяцев до регистрации
  • Плевральный выпот, требующий дренирования ≤ 12 месяцев до регистрации
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита
• Неконтролируемый в настоящее время гипер/гипотиреоз или гипер/гипокортизолизм, если, по мнению исследователя, они представляют неприемлемо высокий риск в сочетании с исследуемым лечением
• Получена живая вакцина ≤ 30 дней до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• История трансплантации органов или стволовых клеток