Studie zu Pembrolizumab und gleichzeitiger Bestrahlung bei Patienten mit vorbehandeltem Karzinom unbekannter Primärerkrankung

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
• Archivgewebe muss verfügbar sein und während des Screenings identifiziert und vor Tag -21 versandt werden. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist und der Proband keiner Standardbiopsie unterzogen wird, muss sich der Proband einer Forschungsbiopsie unterziehen, um frisches Gewebe vor Beginn der Behandlung zu erhalten.

• Karzinom mit unbekanntem Primärtumor, nachdem die folgenden diagnostischen Verfahren durchgeführt wurden, falls klinisch indiziert und der Primärort nicht aufschlussreich ist:

  • Vollständige Anamnese und klinisch angemessene körperliche Untersuchung
  • CT-Scan von Brust, Bauch und Becken
  • Gezielte Bewertung der symptomatischen Bereiche
  • Mammographie bei Frauen
  • Koloskopie bei Patienten mit Lebermetastasen oder erhöhtem CEA
  • Direkter pathologischer Vergleich mit früheren Tumorproben, wenn möglich, auch wenn der frühere Tumor im Frühstadium oder klinisch weit von der aktuellen Krankheit entfernt ist. HINWEIS: Immunhistochemische Färbungen werden gemäß institutionellen Standards durchgeführt. Wenn ein primäres Karzinom identifiziert wird, sollte sich der Patient einer für diesen Primärtumor geeigneten Behandlung unterziehen und nicht in die Studie aufgenommen werden. Die obige diagnostische Aufarbeitung muss nicht durchgeführt werden, wenn: (1) sie zum Zeitpunkt der ursprünglichen Diagnose bereits abgeschlossen war oder (2) der Prüfer der Ansicht ist, dass die Aufarbeitung zum aktuellen Zeitpunkt keinen klinischen Nutzen hat, da der Patient sie erhalten hat Intervalltherapie.
• Histologische Bestätigung eines metastasierten Adenokarzinoms, eines schlecht differenzierten nicht-kleinzelligen Karzinoms oder eines schlecht differenzierten Plattenepithelkarzinoms. HINWEIS: Eine pathologische Beratung in der Mayo Clinic wird empfohlen, wenn dies klinisch indiziert ist. Ein Szenario besteht darin, dass ein unbekannter Primärtumor die wahrscheinlichste Diagnose ist, aber Immunfärbungen eine relativ ortsspezifische Markerfärbung zeigen (z. B. CD45, TTF1, Chromogranin, GATA3, PAX8, PSA, melanozytäre Marker). Die für die pathologische Beratung bereitgestellten Informationen sollten aktuelle H&P- und Bildgebungsberichte enthalten.
• Sofern verfügbar, ist die Vorlage von Ergebnissen der Genomsequenzierung und des Expressionsprofils obligatorisch. Testergebnisse sind vor der Behandlung nicht erforderlich.
• Mindestens eine messbare Läsion (gemäß RECIST 1.1) außerhalb der geplanten RT-Felder.
• Stabile oder fortschreitende Erkrankung nach mindestens einer vorangegangenen Krebstherapie gegen diese Erkrankung oder Unverträglichkeit gegenüber dieser Erkrankung. HINWEIS: Bei Patienten mit stabiler Erkrankung wird dringend empfohlen, das Vorhandensein einer aktiven Erkrankung zu bestätigen (z. B. Nachweis der 18F-2-Fluor-2-desoxy-D-glucose-Fluordeoxyglucose (FDG)-Avidität durch PET oder wiederholte Biopsie).
• Radioonkologische Beratung am Aufnahmeort ≤ 56 Tage vor der Registrierung, um mindestens zwei metastatische Läsionen zu bestätigen, die mit RT in den in dieser Studie vorgeschriebenen Dosen und Zeitplänen anvisiert werden können und die sich in nicht überlappenden RT-Feldern befinden.

• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert. Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung angefordert werden.

  • Hämatologisch

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 900 K/mm3
    • Hämoglobin (Hgb) ≥ 8,5 g/dL ohne Transfusion oder EPO-Abhängigkeit (≤ 7 Tage vor der Beurteilung)
    • Thrombozyten ≥ 90.000 / μl

  • Nieren

    ---Kreatinin ODER Berechnete Kreatinin-Clearance: ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) ODER

    ≥ 60 ml/min für Probanden mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN der Institution

  • Leber

    • Bilirubin Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN bei Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN ODER Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
    • Albumin > 2,5 g/dl
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. HINWEIS: Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen bereit sein, vom Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 120 Tage nach Beendigung der Behandlung auf heterosexuelle Aktivitäten (Abstinenz) zu verzichten oder wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, wie im Protokoll beschrieben. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sie sind für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate von Natur aus postmenopausal
• Bereitschaft, zur Nachsorge an die einschreibende Institution zurückzukehren
• Bereitschaft zur Bereitstellung von Gewebe- und Blutproben für korrelative Forschungszwecke

Ausschlusskriterien:

• Vorhergehende Bestrahlung eines Körperbereichs, der, wenn er in das aktuelle Bestrahlungsfeld einbezogen wird, nach Ansicht des Untersuchers ein unannehmbar hohes Toxizitätsrisiko darstellt. HINWEIS: Ein vorheriges Feld, das sich mit dem aktuellen Feld überschneidet, schließt den Patienten nicht aus.

• Eines der folgenden

  - Melanom. HINWEIS: Eine positive Tumorfärbung für S-100 oder HMB45 allein schließt Patienten nicht aus.

  ---Wenn Immunfärbungen durchgeführt werden und einer der folgenden Tests positiv ist:

  • Hämatologisches CD45+ (andere wie CD2, CD20, CD30, CD43 deuten ebenfalls auf hämatologischen Ursprung hin)
  • Lungen- oder Schilddrüsen-Ursprung (Thyroid Transcription Factor [TTF-1]). HINWEIS: Patienten mit einem durch Biopsie nachgewiesenen TTF-1-positiven Tumor, die keinen klinischen Beweis für Lungen- oder Schilddrüsenkrebs haben (z. B. eine dominante Lungenmasse), sind weiterhin förderfähig.
• Fortschritt bei 4 oder mehr Linien vorheriger Chemotherapie für diesen Krebs. HINWEIS: Bisphosphonate und neoadjuvante/adjuvante Krebstherapien (einschließlich lokal gerichteter Therapien) zählen im Hinblick auf diese Ausschlusskriterien nicht als Therapielinie.
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden.
• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen. HINWEIS: Inhalative Steroide oder Steroidinjektionen bei Gelenkerkrankungen sind erlaubt.
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Frühere schwere allergische Reaktionen auf einen monoklonalen Antikörper oder Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

• Andere aktive bösartige Erkrankungen, die eine laufende Behandlung erfordern und die nach Ansicht des Prüfers des Standorts wahrscheinlich die Bewertung der Krankheitsbewertung beeinträchtigen.

  --HINWEIS: Die Fortsetzung von Hormontherapien ist erlaubt.

• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
• Größere Operation ≤ 4 Wochen nach Registrierung. HINWEIS: Diagnostische Laparoskopie (ohne andere Eingriffe) und/oder Biopsien (Nadelaspirat, Kernbiopsie, offene Biopsie usw.) gelten nicht als größere Operation. Wenn der Proband operiert wurde, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes in Kombination mit dem Studienmedikament ein unannehmbar hohes Risiko darstellt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • Instabile Angina pectoris
  • Schwer eingeschränkte Lungenfunktion
  • Bekannte Geschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)

  • Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN

    ---(HINWEIS: Eine optimale glykämische Kontrolle sollte vor Beginn der Studientherapie erreicht werden.)

  • Signifikante zugrunde liegende Lebererkrankung wie Zirrhose oder schwere Leberfunktionsstörung
  • Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

• Für Patienten, bei denen geplante RT-Felder das Herz einschließen, jede der folgenden Herzerkrankungen, wenn sie nach Meinung des Prüfarztes ein unannehmbar hohes Risiko in Kombination mit der Studienbehandlung darstellen:

  • Vorherige symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz
  • Dokumentierter Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor der Registrierung (nur EKG-Beweise vor der Behandlung schließen Patienten nicht aus)
  • Frühere signifikante ventrikuläre Arrhythmie, die eine Medikation erforderte
  • Vorheriger Herzblock 2. oder 3. Grades oder andere Arten von klinisch signifikanter Überleitungsverzögerung ≤ 6 Monate vor der Registrierung
  • Klinisch signifikante Perikarderkrankung (einschließlich Perikarderguss, Perikarditis) oder Herzklappenerkrankung ≤ 12 Monate vor der Registrierung HINWEIS: Im Rahmen der Anamnese und körperlichen Untersuchung müssen alle Patienten auf Anzeichen oder Symptome einer Herzerkrankung oder auf eine Vorgeschichte einer Herzerkrankung untersucht werden . Diese Zustände umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Erkrankungen, die mit Herzklappen, Perikard, Myokard, atrioventrikulären Verzögerungen oder Arrhythmien zusammenhängen. Es wird dringend empfohlen, Anzeichen oder Symptome einer potenziell klinisch signifikanten Erkrankung mit einem umfassenden Herzecho zu bewerten.

• Für Patienten, bei denen geplante RT-Felder während der Studie den Brustkorb umfassen werden, eines der folgenden, wenn sie nach Meinung des Prüfarztes in Kombination mit der Studienbehandlung ein unannehmbar hohes Risiko darstellen:

  • Frühere Fistel im Thorax, einschließlich bronchoalveolärer oder ösophagealer.
  • Atemwegserkrankung, die eine Sauerstoffergänzung erforderte ≤ 3 Monate vor der Registrierung
  • Klinisch signifikante pulmonale Hypertonie ≤ 12 Monate vor Registrierung
  • Behandlungsbedürftige Pneumonie ≤ 1 Monat vor der Registrierung
  • Behandlungsbedürftige Lungenembolie ≤ 6 Monate vor Registrierung
  • Pleuraerguss, der eine Drainage erfordert ≤ 12 Monate vor der Registrierung
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis
• Derzeit unkontrollierter Hyper-/Hypothyreose oder Hyper-/Hypokortisolismus, wenn sie nach Ansicht des Prüfarztes in Kombination mit dem Studienmedikament ein unannehmbar hohes Risiko darstellen
• Erhaltener Lebendimpfstoff ≤ 30 Tage vor der Registrierung. HINWEIS: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Vorgeschichte einer Organ- oder Stammzelltransplantation