Studie van pembrolizumab en gelijktijdige bestraling bij patiënten met eerder behandeld carcinoom van onbekende primaire

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie voorafgaand aan registratie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van ≤ 2 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.
• Archiefmateriaal moet beschikbaar en geïdentificeerd zijn tijdens de screening en vóór dag -21 worden verzonden. Als archiefweefsel niet beschikbaar is en de patiënt geen biopsie volgens de standaardbehandeling ondergaat, moet de patiënt voorafgaand aan de start van de behandeling een onderzoeksbiopsie ondergaan om vers weefsel te verkrijgen.

• Carcinoom van onbekende primaire nadat de volgende diagnostische procedures zijn uitgevoerd, indien klinisch geïndiceerd en de primaire lokalisatie niet wordt onthuld:

  • Volledige geschiedenis en klinisch geschikt fysiek
  • CT-scan van borst, buik en bekken
  • Gerichte evaluatie van symptomatische gebieden
  • Mammografie bij vrouwen
  • Colonoscopie bij patiënten met levermetastasen of een verhoogd CEA
  • Directe pathologische vergelijking met eerdere tumorspecimens, waar mogelijk, zelfs als de eerdere tumor zich in een vroeg stadium bevindt of klinisch ver verwijderd is van de huidige ziekte OPMERKING: Immunohistochemische kleuringen zullen worden uitgevoerd volgens de institutionele normen. Als een primair carcinoom wordt geïdentificeerd, moet de patiënt een behandeling ondergaan die geschikt is voor die primaire tumor en niet worden opgenomen in het onderzoek. De bovenstaande diagnostische opwerking hoeft niet te worden uitgevoerd als: (1) deze eerder was voltooid op het moment van de oorspronkelijke diagnose of (2) de onderzoeker gelooft dat de opwerking op dit moment geen klinisch nut heeft, aangezien de patiënt interval therapie.
• Histologische bevestiging van gemetastaseerd adenocarcinoom, slecht gedifferentieerd niet-kleincellig carcinoom of slecht gedifferentieerd plaveiselcarcinoom. OPMERKING: Pathologisch overleg bij Mayo Clinic wordt aanbevolen indien klinisch geïndiceerd. Eén scenario is waar onbekende primaire de meest waarschijnlijke diagnose is, maar immunokleuringen relatief plaatsspecifieke markerkleuring vertonen (bijv. CD45, TTF1, chromogranine, GATA3, PAX8, PSA, melanocytische markers). Informatie die wordt verstrekt voor pathologieconsultatie moet recente H&P- en beeldvormingsrapporten bevatten.
• Indien en wanneer beschikbaar, is het indienen van de resultaten van genomische sequencing en expressieprofilering verplicht. Resultaten van testen zijn niet vereist voorafgaand aan de behandeling.
• Ten minste één meetbare laesie (volgens RECIST 1.1) buiten de geplande RT-velden.
• Stabiele of progressieve ziekte na, of kon niet verdragen, ten minste één lijn eerdere antikankertherapie voor deze ziekte. OPMERKING: Voor patiënten met een stabiele ziekte wordt het sterk aanbevolen om de aanwezigheid van een actieve ziekte te bevestigen (bijv. het aantonen van 18F-2-fluor-2-deoxy-D-glucose fluorodeoxyglucose (FDG) aviditeit via PET of herhaalde biopsie).
• Radiotherapie-oncologische raadpleging op registratielocatie ≤ 56 dagen voorafgaand aan registratie om ten minste twee metastatische laesies te bevestigen die kunnen worden getarget door RT bij doses en schema voorgeschreven in dit onderzoek en die zich bevinden in niet-overlappende RT-velden.

• Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de onderstaande tabel. Alle screeningslabs moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie worden verkregen.

  • Hematologisch

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 900 K/mm3
    • Hemoglobine (Hgb) ≥ 8,5 g/dl zonder transfusie of EPO-afhankelijkheid (≤ 7 dagen voor beoordeling)
    • Bloedplaatjes ≥ 90.000 / mcL

  • Nier

    ---Creatinine OF Berekende creatinineklaring: ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF

    ≥ 60 ml/min voor patiënt met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN

  • lever

    • Bilirubine Totaal bilirubine ≤ 1,5 X ULN OF Direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinespiegels > 1,5 ULN OF totaal bilirubine ≤ 2 X ULN als levermetastasen aanwezig zijn
    • Aspartaataminotransferase (ASAT) en Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen
    • Albumine > 2,5 g/dL
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de registratie een negatieve serumzwangerschapstest hebben. OPMERKING: Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. OPMERKING: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 120 dagen na stopzetting van de behandeling bereid zijn zich te onthouden van heteroseksuele activiteit (onthouding) of effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken zoals beschreven in het protocol. OPMERKING: Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch steriel zijn (een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of ze van nature postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden
• Bereidheid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up
• Bereidheid om weefsel- en bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande bestraling naar een deel van het lichaam dat, indien opgenomen in het huidige stralingsveld, naar het oordeel van de onderzoeker een onaanvaardbaar hoog risico op toxiciteit vormt. OPMERKING: Een eerder veld dat het huidige veld overlapt, sluit op zichzelf de patiënt niet uit.

• Een van de volgende

  --Melanoma. OPMERKING: Positieve tumorkleuring voor alleen S-100 of HMB45 sluit patiënten niet uit.

  ---Als immunokleuring wordt uitgevoerd en een van de onderstaande tests positief is:

  • Hematologische CD45+ (andere zoals CD2, CD20, CD30, CD43 suggereren ook hematologische oorsprong)
  • Long- of schildklieroorsprong (schildkliertranscriptiefactor [TTF-1]). OPMERKING: Patiënten met een door biopsie bewezen TTF-1-positieve tumor die geen klinisch bewijs hebben voor long- of schildklierkanker (bijv. een dominante longmassa) komen nog steeds in aanmerking.
• Vooruitgang op 4 of meer lijnen van eerdere chemotherapie voor deze kanker. OPMERKING: Bisfosfonaten en neoadjuvante/adjuvante antikankertherapieën (inclusief lokaal gerichte therapieën) tellen niet mee als een therapielijn met betrekking tot deze uitsluitingscriteria.
• Comorbide systemische ziekten of andere ernstige bijkomende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren.
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
• Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. OPMERKING: Geïnhaleerde steroïden of steroïde-injecties voor gewrichtsaandoeningen zijn toegestaan.
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Eerdere ernstige allergische reacties op een monoklonaal antilichaam of overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.

• Andere actieve maligniteit die huidige behandeling vereist en die naar de mening van de locatie-onderzoeker de beoordeling van de ziekte waarschijnlijk zal verstoren.

  --LET OP: Voortzetting van hormonale therapieën is toegestaan.

• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
• Grote operatie ≤ 4 weken na aanmelding. OPMERKING: Diagnostische laparoscopie (zonder andere tussenkomst) en/of biopsieën (naaldaspiraat, kernbiopsie, open biopsie, enz...) worden niet beschouwd als een grote ingreep. Als proefpersonen een operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte die naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar hoog risico vormt in combinatie met studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

  • Symptomatisch congestief hartfalen
  • Instabiele angina pectoris
  • Ernstig verminderde longfunctie
  • Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)

  • Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose >1,5 x ULN

    ---(OPMERKING: Optimale glykemische controle moet worden bereikt voordat met proeftherapie wordt begonnen.)

  • Significante onderliggende leverziekte zoals cirrose of ernstige leverfunctiestoornis
  • Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.

• Voor patiënten bij wie geplande RT-velden ook het hart omvatten, een van de volgende hartaandoeningen, als deze naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar hoog risico vormen in combinatie met onderzoeksbehandeling:

  • Eerder symptomatisch congestief hartfalen
  • Gedocumenteerd myocardinfarct ≤6 maanden voorafgaand aan registratie (alleen ECG-bewijs van infarct vóór behandeling zal patiënten niet uitsluiten)
  • Voorafgaande significante ventriculaire aritmie die medicatie vereist
  • Voorafgaand 2e of 3e graads hartblok of ander type klinisch significante geleidingsvertraging ≤ 6 maanden voorafgaand aan registratie
  • Klinisch significante pericardiale aandoening (waaronder pericardiale effusie, pericarditis) of hartklepaandoening ≤12 maanden voorafgaand aan registratie OPMERKING: Als onderdeel van de anamnese en fysiek moeten alle patiënten worden beoordeeld op tekenen of symptomen van hartaandoeningen of op een voorgeschiedenis van hartaandoeningen . Deze aandoeningen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ziekten die verband houden met hartkleppen, pericardium, myocardium, atrioventriculaire vertragingen of aritmieën. Het wordt ten zeerste aanbevolen om tekenen of symptomen van mogelijk klinisch significante ziekte te evalueren met een uitgebreide cardiale echo.

• Voor patiënten bij wie geplande RT-velden tijdens het onderzoek ook de thorax zullen omvatten, een van de volgende, als naar de mening van de locatie-onderzoeker deze een onaanvaardbaar hoog risico vormen in combinatie met de onderzoeksbehandeling:

  • Voorafgaande fistel in de thorax, inclusief bronchoalveolaire of slokdarm.
  • Ademhalingsaandoening die zuurstofsuppletie vereiste ≤ 3 maanden voorafgaand aan registratie
  • Klinisch significante pulmonale hypertensie ≤ 12 maanden voorafgaand aan registratie
  • Longontsteking waarvoor behandeling nodig is ≤ 1 maand voor inschrijving
  • Longembolie waarvoor behandeling nodig is ≤ 6 maanden voor registratie
  • Pleurale effusie waarvoor drainage nodig is ≤ 12 maanden voorafgaand aan registratie
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis
• Momenteel ongecontroleerde hyper-/hypothyreoïdie of hyper-/hypocortisolisme als deze naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar hoog risico vormen in combinatie met de onderzoeksbehandeling
• Levend vaccin ontvangen ≤ 30 dagen voorafgaand aan registratie. OPMERKING: Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Geschiedenis van orgaan- of stamceltransplantatie