Badanie pembrolizumabu i jednoczesnej radioterapii u pacjentów z wcześniej leczonym rakiem o nieznanym pierwotnym

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie osobistych informacji zdrowotnych przed rejestracją. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 w ciągu 28 dni przed rejestracją.
• Tkanka archiwalna musi być dostępna i zidentyfikowana podczas badania przesiewowego oraz wysłana przed dniem -21. Jeśli archiwalna tkanka nie jest dostępna, a pacjent nie jest poddawany standardowej biopsji, pacjent musi przejść biopsję badawczą w celu uzyskania świeżej tkanki przed rozpoczęciem leczenia.

• Rak o ​​nieznanej pierwotnej lokalizacji po przeprowadzeniu następujących procedur diagnostycznych, jeśli istnieją wskazania kliniczne i nie można ujawnić lokalizacji pierwotnej:

  • Pełna historia i klinicznie odpowiednie fizyczne
  • Tomografia komputerowa klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy
  • Ukierunkowana ocena obszarów objawowych
  • Mammografia u kobiet
  • Kolonoskopia u pacjentów z przerzutami do wątroby lub podwyższonym CEA
  • Tam, gdzie jest to możliwe, bezpośrednie porównanie patologiczne z wcześniejszymi próbkami guza, nawet jeśli wcześniejszy nowotwór jest we wczesnym stadium lub klinicznie odległy od aktualnej choroby UWAGA: Barwienia immunohistochemiczne zostaną wykonane zgodnie ze standardami instytucji. W przypadku wykrycia raka pierwotnego pacjent powinien zostać poddany leczeniu właściwemu dla tego guza pierwotnego i nie powinien być włączany do badania. Powyższego badania diagnostycznego nie trzeba wykonywać, jeśli: (1) zostało ono wcześniej zakończone w momencie pierwotnego rozpoznania lub (2) badacz nie uważa, że ​​badanie ma obecnie przydatność kliniczną, biorąc pod uwagę, że pacjent otrzymał terapia interwałowa.
• Histologiczne potwierdzenie gruczolakoraka z przerzutami, słabo zróżnicowanego raka niedrobnokomórkowego lub słabo zróżnicowanego raka płaskonabłonkowego. UWAGA: Konsultacja patomorfologiczna w Mayo Clinic jest wskazana w przypadku wskazań klinicznych. Jednym ze scenariuszy jest sytuacja, w której najbardziej prawdopodobna jest nieznana pierwotna diagnoza, ale barwienie immunologiczne wykazuje względnie specyficzne dla miejsca barwienie markerów (np. CD45, TTF1, chromogranina, GATA3, PAX8, PSA, markery melanocytowe). Informacje przekazane do konsultacji patologicznej powinny obejmować ostatnie raporty z H&P i obrazowania.
• Jeżeli i kiedy są dostępne, przedłożenie wyników sekwencjonowania genomu i profilowania ekspresji jest obowiązkowe. Wyniki badań nie są wymagane przed rozpoczęciem leczenia.
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana (zgodnie z RECIST 1.1) poza planowanymi polami RT.
• Stabilna lub postępująca choroba po co najmniej jednej linii wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej tej choroby lub niemożność jej tolerowania. UWAGA: W przypadku pacjentów ze stabilną chorobą zdecydowanie zaleca się potwierdzenie obecności aktywnej choroby (np. wykazanie awidności 18F-2-fluoro-2-deoksy-D-glukozy, fluorodeoksyglukozy (FDG) za pomocą PET lub powtórnej biopsji).
• Konsultacja radiologa onkologa w miejscu włączenia ≤ 56 dni przed rejestracją w celu potwierdzenia co najmniej dwóch zmian przerzutowych, na które można nakierować RT w dawkach i schemacie zaleconych w tym badaniu i które znajdują się w nienakładających się polach RT.

• Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli. Wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 28 dni przed rejestracją.

  • Hematologiczne

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 900 K/mm3
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8,5 g/dl bez transfuzji lub zależności od EPO (≤ 7 dni przed oceną)
    • Płytki krwi ≥ 90 000/ml

  • Nerkowy

    ---Kreatynina LUB Obliczony klirens kreatyniny: ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB

    ≥ 60 ml/min u pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce

  • Wątrobiany

    • Bilirubina Bilirubina całkowita ≤ 1,5 X GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN LUB bilirubina całkowita ≤2 X GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 X GGN LUB ≤ 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
    • Albumina > 2,5 g/dl
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rejestracją. UWAGA: Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona podczas badania
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić wolę powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej (abstynencja) lub stosowania skutecznych metod antykoncepcji opisanych w protokole od momentu wyrażenia świadomej zgody do 120 dni po zakończeniu leczenia. UWAGA: Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub są naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy
• Gotowość do powrotu do instytucji rejestrującej w celu kontynuacji
• Gotowość do dostarczenia próbek tkanek i krwi do celów badań porównawczych

Kryteria wyłączenia:

• Uprzednie napromieniowanie obszaru ciała, który w opinii badacza, jeśli znajduje się w obecnym polu promieniowania, stwarza niedopuszczalnie wysokie ryzyko toksyczności. UWAGA: Wcześniejsze pole, które pokrywa się z bieżącym polem, samo w sobie nie wyklucza pacjenta.

• Dowolne z poniższych

  --Czerniak. UWAGA: Pozytywne odczyny guza dla samego S-100 lub HMB45 nie wykluczają pacjentów.

  ---Jeśli wykonano immunobarwienie i którykolwiek z poniższych testów jest pozytywny:

  • Hematologiczne CD45+ (inne, takie jak CD2, CD20, CD30, CD43 również sugerują pochodzenie hematologiczne)
  • Pochodzenie płuc lub tarczycy (czynnik transkrypcji tarczycy [TTF-1]). UWAGA: Pacjenci z guzem dodatnim TTF-1 potwierdzonym biopsją, którzy nie mają klinicznych dowodów na raka płuc lub raka tarczycy (np. dominujący guz w płucach), nadal kwalifikują się.
• Postęp na 4 lub więcej liniach wcześniejszej chemioterapii dla tego raka. UWAGA: Bisfosfoniany i neoadiuwantowe/adiuwantowe terapie przeciwnowotworowe (w tym terapie kierowane miejscowo) nie liczą się jako linia terapii w odniesieniu do tego kryterium wykluczenia.
• Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłóciłyby właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia.
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. UWAGA: Dozwolone są sterydy wziewne lub zastrzyki sterydowe w przypadku chorób stawów.
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Wcześniejsze ciężkie reakcje alergiczne na przeciwciało monoklonalne lub nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.

• Inny aktywny nowotwór złośliwy, który wymaga bieżącego leczenia i który w opinii badacza ośrodka może zakłócać ocenę choroby.

  --UWAGA: Dozwolona jest kontynuacja terapii hormonalnej.

• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
• Duża operacja ≤ 4 tygodnie od rejestracji. UWAGA: Laparoskopia diagnostyczna (bez innej interwencji) i/lub biopsje (aspiracja igłowa, biopsja gruboigłowa, biopsja otwarta itp.) nie są uważane za poważną operację. Jeśli pacjent przeszedł operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, która w opinii badacza stwarza niedopuszczalnie wysokie ryzyko w połączeniu z badanym leczeniem, w tym między innymi:

  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Poważnie upośledzona czynność płuc
  • Znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)

  • Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo >1,5 x GGN

    ---(UWAGA: Optymalną kontrolę glikemii należy osiągnąć przed rozpoczęciem terapii próbnej.)

  • Istotna choroba wątroby, taka jak marskość lub ciężka niewydolność wątroby
  • Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.

• W przypadku pacjentów, u których planowane pola RT będą obejmowały serce, którakolwiek z poniższych chorób serca, jeśli w opinii badacza stwarzają niedopuszczalnie wysokie ryzyko w połączeniu z badanym leczeniem:

  • Wcześniejsza objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • Udokumentowany zawał mięśnia sercowego ≤6 miesięcy przed rejestracją (przed leczeniem EKG tylko dowód zawału nie wyklucza pacjentów)
  • Wcześniejsza znaczna arytmia komorowa wymagająca leczenia
  • Wcześniejszy blok przedsionkowo-komorowy 2. lub 3. stopnia lub inne rodzaje istotnego klinicznie opóźnienia przewodzenia ≤ 6 miesięcy przed rejestracją
  • Klinicznie istotna choroba osierdzia (w tym wysięk osierdziowy, zapalenie osierdzia) lub wada zastawek serca ≤12 miesięcy przed rejestracją UWAGA: W ramach wywiadu i fizyki wszyscy pacjenci muszą zostać poddani ocenie pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby serca lub wcześniejszej historii chorób serca . Te stany obejmują, ale nie wyłącznie, choroby związane z zastawkami serca, osierdziem, mięśniem sercowym, opóźnieniami przedsionkowo-komorowymi lub arytmiami. Stanowczo zaleca się ocenę objawów przedmiotowych lub podmiotowych potencjalnie istotnej klinicznie choroby za pomocą kompleksowego badania echokardiograficznego serca.

• W przypadku pacjentów, u których planowane pola RT podczas badania będą obejmowały klatkę piersiową, dowolne z poniższych, jeśli w opinii badacza ośrodka stwarzają niedopuszczalnie wysokie ryzyko w połączeniu z badanym leczeniem:

  • Wcześniejsza przetoka w obrębie klatki piersiowej, w tym oskrzelowo-pęcherzykowa lub przełykowa.
  • Stan układu oddechowego wymagający suplementacji tlenem ≤ 3 miesiące przed rejestracją
  • Klinicznie istotne nadciśnienie płucne ≤ 12 miesięcy przed rejestracją
  • Zapalenie płuc wymagające leczenia ≤ 1 miesiąc przed rejestracją
  • Zatorowość płucna wymagająca leczenia ≤ 6 miesięcy przed rejestracją
  • Wysięk opłucnowy wymagający drenażu ≤ 12 miesięcy przed rejestracją
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc
• Obecnie niekontrolowana nadczynność/niedoczynność tarczycy lub hiper/hipokortyzolizm, jeśli w opinii badacza stwarzają niedopuszczalnie wysokie ryzyko w połączeniu z badanym leczeniem
• Otrzymano żywą szczepionkę ≤ 30 dni przed rejestracją. UWAGA: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Historia przeszczepu narządu lub komórek macierzystych