Estudio de pembrolizumab y radiación concurrente en pacientes con carcinoma de tumor primario desconocido previamente tratado

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2 dentro de los 28 días anteriores al registro.
• El tejido de archivo debe estar disponible e identificado durante la selección y enviado antes del día -21. Si el tejido de archivo no está disponible y el sujeto no se somete a una biopsia de atención estándar, el sujeto debe someterse a una biopsia de investigación para obtener tejido fresco antes de comenzar el tratamiento.

• Carcinoma de primario desconocido después de que se hayan realizado los siguientes procedimientos de diagnóstico si están clínicamente indicados y no revelan el sitio primario:

  • Historial completo y examen físico clínicamente apropiado.
  • Tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis
  • Evaluación dirigida de áreas sintomáticas
  • Mamografía en mujeres
  • Colonoscopia en pacientes con metástasis hepática o un CEA elevado
  • Comparación patológica directa con muestras de tumores anteriores, cuando sea posible, incluso si el tumor anterior se encuentra en una etapa temprana o clínicamente distante de la enfermedad actual. NOTA: Las tinciones inmunohistoquímicas se realizarán de acuerdo con los estándares institucionales. Si se identifica un carcinoma primario, el paciente debe someterse al tratamiento adecuado para ese tumor primario y no participar en el estudio. No es necesario realizar el estudio de diagnóstico anterior si: (1) se completó previamente en el momento del diagnóstico original o (2) el investigador no cree que el estudio de diagnóstico tenga utilidad clínica en el momento actual, dado que el paciente ha recibido terapia de intervalo
• Confirmación histológica de adenocarcinoma metastásico, carcinoma de células no pequeñas pobremente diferenciado o carcinoma escamoso pobremente diferenciado. NOTA: Se recomienda la consulta de patología en Mayo Clinic si está clínicamente indicado. Un escenario es donde el primario desconocido es el diagnóstico más probable, pero las inmunotinciones muestran una tinción de marcador relativamente específica del sitio (p. ej., CD45, TTF1, cromogranina, GATA3, PAX8, PSA, marcadores melanocíticos). La información proporcionada para la consulta de patología debe incluir informes recientes de H&P e imágenes.
• Siempre y cuando estén disponibles, es obligatorio enviar los resultados de la secuenciación genómica y el perfil de expresión. Los resultados de las pruebas no son necesarios antes del tratamiento.
• Al menos una lesión medible (según RECIST 1.1) fuera de los campos de RT planificados.
• Enfermedad estable o progresiva después de, o que no pudo tolerar, al menos una línea de terapia anticancerígena anterior para esta enfermedad. NOTA: Para los pacientes con enfermedad estable, se recomienda encarecidamente confirmar la presencia de enfermedad activa (p. ej., demostrar avidez de 18F-2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa fluorodesoxiglucosa (FDG) mediante PET o repetir la biopsia).
• Consulta de oncología radioterápica en el sitio de inscripción ≤ 56 días antes del registro para confirmar al menos dos lesiones metastásicas que se puedan tratar con RT en las dosis y el programa prescritos en este estudio y que residan en campos de RT que no se superpongan.

• Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla. Todos los laboratorios de detección deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

  • Hematológico

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 900 K/mm3
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8,5 g/dL sin transfusión ni dependencia de EPO (≤ 7 días antes de la evaluación)
    • Plaquetas ≥ 90.000 / mcL

  • Renal

    ---Creatinina O Aclaramiento de creatinina calculado: ≤ 1,5 X límite superior normal (LSN) O

    ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional

  • Hepático

    • Bilirrubina Bilirrubina total ≤ 1,5 X ULN O Bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN O bilirrubina total ≤ 2 X ULN si hay metástasis hepáticas
    • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas
    • Albúmina > 2,5 g/dL
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores al registro. NOTA: Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de la actividad heterosexual (abstinencia) o usar métodos anticonceptivos efectivos como se describe en el protocolo desde el momento del consentimiento informado hasta 120 días después de la interrupción del tratamiento. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos
• Voluntad de regresar a la institución de inscripción para el seguimiento.
• Voluntad de proporcionar muestras de tejido y sangre para fines de investigación correlativos.

Criterio de exclusión:

• Radiación previa a un área del cuerpo que, si se incluye en el campo de radiación actual, presenta un riesgo de toxicidad inaceptablemente alto en opinión del investigador. NOTA: Un campo anterior que se superpone con el campo actual, por sí solo, no excluye al paciente.

• Cualquiera de los siguientes

  --Melanoma. NOTA: La tinción tumoral positiva para S-100 o HMB45 solo no excluye a los pacientes.

  ---Si se realizan inmunotinciones y cualquiera de las siguientes pruebas es positiva:

  • CD45+ hematológico (otros como CD2, CD20, CD30, CD43 también sugieren origen hematológico)
  • Origen pulmonar o tiroideo (Thyroid Transcription Factor [TTF-1]). NOTA: Los pacientes con tumor TTF-1 positivo comprobado por biopsia que no tienen evidencia clínica de cáncer de pulmón o de tiroides (por ejemplo, una masa pulmonar dominante) aún son elegibles.
• Avanzó con 4 o más líneas de quimioterapia previa para este cáncer. NOTA: Los bisfosfonatos y las terapias anticancerígenas neoadyuvantes/adyuvantes (incluidas las terapias dirigidas localmente) no cuentan como una línea de terapia con respecto a este criterio de exclusión.
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. NOTA: Se permiten esteroides inhalados o inyecciones de esteroides para enfermedades de las articulaciones.
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Reacciones alérgicas graves previas a un anticuerpo monoclonal o hipersensibilidad a pembrolizumab o alguno de sus excipientes.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.

• Otras neoplasias malignas activas que requieran tratamiento actual y que, en opinión del investigador del sitio, probablemente interfieran con la evaluación de la enfermedad.

  --NOTA: Se permite la continuación de las terapias hormonales.

• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Cirugía mayor ≤ 4 semanas desde el registro. NOTA: La laparoscopia diagnóstica (sin otra intervención) y/o las biopsias (aspirado con aguja, biopsia central, biopsia abierta, etc.) no se consideran cirugía mayor. Si el sujeto recibió cirugía, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.

• Enfermedad intercurrente no controlada que, en opinión del investigador, presenta un riesgo inaceptablemente alto cuando se combina con el tratamiento del estudio, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable
  • Función pulmonar severamente deteriorada
  • Antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)

  • Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1,5 x LSN

    ---(NOTA: se debe lograr un control glucémico óptimo antes de comenzar la terapia de prueba).

  • Enfermedad hepática subyacente significativa, como cirrosis o insuficiencia hepática grave
  • Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.

• Para los pacientes en los que los campos de RT planificados incluirán el corazón, cualquiera de las siguientes afecciones cardíacas, si en opinión del investigador presentan un riesgo inaceptablemente alto cuando se combinan con el tratamiento del estudio:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática previa
  • Infarto de miocardio documentado ≤ 6 meses antes del registro (la evidencia ECG previa al tratamiento de infarto no excluirá a los pacientes)
  • Arritmia ventricular significativa previa que requiere medicación
  • Bloqueo cardíaco previo de segundo o tercer grado u otros tipos de retraso de conducción clínicamente significativo ≤ 6 meses antes del registro
  • Enfermedad pericárdica clínicamente significativa (incluido derrame pericárdico, pericarditis) o enfermedad valvular cardíaca ≤ 12 meses antes del registro . Estas condiciones incluyen pero no se limitan a enfermedades relacionadas con válvulas cardíacas, pericardio, miocardio, retrasos auriculoventriculares o arritmias. Se recomienda encarecidamente que los signos o síntomas de una enfermedad potencialmente significativa desde el punto de vista clínico se evalúen con un ecocardiograma completo.

• Para los pacientes en los que los campos de RT planificados durante el estudio incluirán el tórax, cualquiera de los siguientes, si en opinión del investigador del centro representan un riesgo inaceptablemente alto cuando se combinan con el tratamiento del estudio:

  • Fístula previa dentro del tórax, incluyendo broncoalveolar o esofágica.
  • Condición respiratoria que requirió suplemento de oxígeno ≤ 3 meses antes del registro
  • Hipertensión pulmonar clínicamente significativa ≤ 12 meses antes del registro
  • Neumonía que requiere tratamiento ≤ 1 mes antes del registro
  • Embolia pulmonar que requiere tratamiento ≤ 6 meses antes del registro
  • Derrame pleural que requiere drenaje ≤ 12 meses antes del registro
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa
• Hiper/hipotiroidismo o hiper/hipocortisolismo actualmente no controlados si, en opinión del investigador, presentan un riesgo inaceptablemente alto cuando se combinan con el tratamiento del estudio.
• Recibió la vacuna viva ≤ 30 días antes del registro. NOTA: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Antecedentes de trasplante de órganos o células madre