Studie pembrolizumabu a souběžného ozařování u pacientů s dříve léčeným karcinomem neznámého primárního

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací před registrací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 během 28 dnů před registrací.
• Archivní tkáň musí být k dispozici a identifikována během screeningu a odeslána před -21. dnem. Pokud není k dispozici archivní tkáň a subjekt neprochází standardní biopsií péče, musí subjekt před zahájením léčby podstoupit výzkumnou biopsii, aby získal čerstvou tkáň.

• Karcinom neznámého primárního původu po provedení následujících diagnostických postupů, pokud jsou klinicky indikovány a neodhalily primární lokalizaci:

  • Kompletní anamnéza a klinicky vhodné fyzické
  • CT vyšetření hrudníku, břicha a pánve
  • Řízené hodnocení symptomatických oblastí
  • Mamograf u žen
  • Kolonoskopie u pacientů s jaterními metastázami nebo zvýšeným CEA
  • Přímé patologické srovnání s předchozími vzorky nádoru, je-li to možné, i když je předchozí nádor v raném stadiu nebo klinicky vzdálený od aktuálního onemocnění. POZNÁMKA: Imunohistochemické barvení bude provedeno podle institucionálních standardů. Pokud je identifikován primární karcinom, pacient by měl podstoupit léčbu vhodnou pro tento primární nádor a neměl by být zařazen do studie. Výše uvedené diagnostické vyšetření není nutné provádět, pokud: (1) bylo dříve dokončeno v době původní diagnózy nebo (2) zkoušející nevěří, že vyšetření má v současné době klinickou užitečnost vzhledem k tomu, že pacient obdržel intervalová terapie.
• Histologické potvrzení metastatického adenokarcinomu, špatně diferencovaného nemalobuněčného karcinomu nebo špatně diferencovaného spinocelulárního karcinomu. POZNÁMKA: Pokud je to klinicky indikováno, doporučuje se konzultace patologie na Mayo Clinic. Jedním scénářem je, kdy je nejpravděpodobnější diagnózou neznámá primární, ale imunobarvení vykazují relativně místně specifické barvení markerů (např. CD45, TTF1, chromogranin, GATA3, PAX8, PSA, melanocytární markery). Informace poskytnuté pro konzultaci o patologii by měly zahrnovat nedávné H&P a zobrazovací zprávy.
• Jsou-li k dispozici výsledky genomového sekvenování a profilování exprese, je povinné. Před léčbou nejsou vyžadovány výsledky testů.
• Alespoň jedna měřitelná léze (podle RECIST 1.1) mimo plánovaná pole RT.
• Stabilní nebo progresivní onemocnění po nebo nebylo schopné tolerovat alespoň jednu linii předchozí protinádorové léčby tohoto onemocnění. POZNÁMKA: U pacientů se stabilním onemocněním se důrazně doporučuje potvrdit přítomnost aktivního onemocnění (např. prokázání avidity 18F-2-fluor-2-deoxy-D-glukózy fluorodeoxyglukózy (FDG) pomocí PET nebo opakované biopsie).
• Konzultace radiační onkologie v místě zařazení ≤ 56 dní před registrací k potvrzení alespoň dvou metastatických lézí, na které lze cílit pomocí RT v dávkách a schématu předepsaných v této studii a které se nacházejí v nepřekrývajících se polích RT.

• Prokázat adekvátní funkci orgánů, jak je definováno v tabulce níže. Všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 28 dnů před registrací.

  • Hematologické

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 900 K/mm3
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8,5 g/dl bez transfuze nebo závislosti na EPO (≤ 7 dní před hodnocením)
    • Krevní destičky ≥ 90 000 / mcL

  • Renální

    ---Kreatinin NEBO Vypočítaná clearance kreatininu: ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO

    ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN

  • Jaterní

    • Bilirubin Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN NEBO celkový bilirubin ≤ 2 X ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
    • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami
    • Albumin > 2,5 g/dl
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před registrací. POZNÁMKA: Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. POZNÁMKA: Mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, když je matka léčena během studie
• Ženy ve fertilním věku a muži musí být ochotni zdržet se heterosexuální aktivity (abstinence) nebo používat účinné metody antikoncepce popsané v protokolu od doby informovaného souhlasu do 120 dnů po ukončení léčby. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za plodné, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.
• Ochota vrátit se do zapisující instituce k dalšímu sledování
• Ochota poskytnout vzorky tkáně a krve pro účely korelačního výzkumu

Kritéria vyloučení:

• Před ozářením do oblasti těla, která, pokud je zahrnuta do aktuálního radiačního pole, představuje podle názoru zkoušejícího nepřijatelně vysoké riziko toxicity. POZNÁMKA: Předchozí pole, které se překrývá s aktuálním polem, samo o sobě nevylučuje pacienta.

• Cokoli z následujícího

  --Melanom. POZNÁMKA: Pozitivní barvení nádoru na samotný S-100 nebo HMB45 nevylučuje pacienty.

  ---Pokud se provedou imunobarvení a některý z níže uvedených testů je pozitivní:

  • Hematologický CD45+ (jiné jako CD2, CD20, CD30, CD43 také naznačují hematologický původ)
  • Původ z plic nebo štítné žlázy (Thyroidní transkripční faktor [TTF-1]). POZNÁMKA: Pacienti s biopsií prokázaným TTF-1 pozitivním tumorem, kteří nemají klinický důkaz rakoviny plic ani štítné žlázy (např. dominantní plicní hmota), jsou stále způsobilí.
• Progrese na 4 nebo více liniích předchozí chemoterapie této rakoviny. POZNÁMKA: Bisfosfonáty a neoadjuvantní/adjuvantní protinádorové terapie (včetně lokálně zaměřených terapií) se s ohledem na tato vylučovací kritéria nepočítají jako linie terapie.
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do této studie nebo významně narušovala řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů.
• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. POZNÁMKA: Inhalační steroidy nebo steroidní injekce pro onemocnění kloubů jsou povoleny.
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Předchozí závažné alergické reakce na monoklonální protilátku nebo přecitlivělost na pembrolizumab nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
• Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.

• Jiná aktivní malignita, která vyžaduje současnou léčbu a která podle názoru zkoušejícího pravděpodobně naruší hodnocení hodnocení onemocnění.

  --POZNÁMKA: Pokračování v hormonálních terapiích je povoleno.

• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
• Velká operace ≤ 4 týdny od registrace. POZNÁMKA: Diagnostická laparoskopie (bez dalšího zásahu) a/nebo biopsie (aspirace jehlou, jádrová biopsie, otevřená biopsie atd...) se nepovažují za velký chirurgický výkon. Pokud subjekt podstoupil chirurgický zákrok, musel se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění, které podle názoru zkoušejícího představuje nepřijatelně vysoké riziko v kombinaci se studovanou léčbou, včetně, ale bez omezení na následující:

  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Nestabilní angina pectoris
  • Vážně narušená funkce plic
  • Známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)

  • Nekontrolovaný diabetes definovaný jako hladina glukózy v séru nalačno > 1,5 x ULN

    ---(POZNÁMKA: Před zahájením zkušební léčby by mělo být dosaženo optimální kontroly glykémie.)

  • Závažné základní onemocnění jater, jako je cirhóza nebo těžké poškození jater
  • Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.

• U pacientů, u kterých budou plánovaná pole RT zahrnovat srdce, kterékoli z následujících srdečních onemocnění, pokud podle názoru zkoušejícího představují nepřijatelně vysoké riziko v kombinaci se studovanou léčbou:

  • Předchozí symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Dokumentovaný infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před registrací (pouze průkaz infarktu na EKG před léčbou nevyloučí pacienty)
  • Předchozí významná ventrikulární arytmie vyžadující léky
  • Předchozí srdeční blok 2. nebo 3. stupně nebo jiné typy klinicky významného zpoždění převodu ≤ 6 měsíců před registrací
  • Klinicky významné onemocnění perikardu (včetně perikardiálního výpotku, perikarditidy) nebo onemocnění srdečních chlopní ≤ 12 měsíců před registrací POZNÁMKA: V rámci anamnézy a fyzického vyšetření musí být všichni pacienti vyšetřeni na známky nebo příznaky srdečního onemocnění nebo na předchozí anamnézu srdečního onemocnění . Tyto stavy zahrnují, aniž by byl výčet omezující, onemocnění související se srdečními chlopněmi, perikardem, myokardem, atrioventrikulárním zpožděním nebo arytmiemi. Důrazně se doporučuje, aby známky nebo příznaky potenciálně klinicky významného onemocnění byly vyhodnoceny pomocí komplexního srdečního echa.

• U pacientů, u kterých budou plánovaná pole RT během studie zahrnovat hrudník, některý z následujících, pokud podle názoru zkoušejícího pracoviště představují nepřijatelně vysoké riziko v kombinaci se studijní léčbou:

  • Předchozí píštěl v hrudníku, včetně bronchoalveolární nebo jícnové.
  • Respirační stav, který vyžadoval doplňování kyslíku ≤ 3 měsíce před registrací
  • Klinicky významná plicní hypertenze ≤ 12 měsíců před registrací
  • Pneumonie vyžadující léčbu ≤ 1 měsíc před registrací
  • Plicní embolie vyžadující léčbu ≤ 6 měsíců před registrací
  • Pleurální výpotek vyžadující drenáž ≤ 12 měsíců před registrací
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy
• Aktuálně nekontrolovaná hyper/hypotyreóza nebo hyper/hypokortizolismus, pokud podle názoru zkoušejícího představují nepřijatelně vysoké riziko v kombinaci se studovanou léčbou
• Obdržená živá vakcína ≤ 30 dní před registrací. POZNÁMKA: Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Historie transplantace orgánů nebo kmenových buněk