Étude sur le pembrolizumab et la radiothérapie concomitante chez des patients atteints d'un carcinome primitif inconnu précédemment traité

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé avant l'inscription. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 dans les 28 jours précédant l'enregistrement.
• Les tissus d'archives doivent être disponibles et identifiés lors de la sélection et expédiés avant le jour -21. Si des tissus d'archives ne sont pas disponibles et que le sujet ne subit pas de biopsie standard, le sujet doit subir une biopsie de recherche pour obtenir des tissus frais avant le début du traitement.

• Carcinome primitif inconnu après que les procédures de diagnostic suivantes ont été réalisées si elles sont cliniquement indiquées et ne révèlent pas le site primitif :

  • Antécédents complets et physique cliniquement appropriée
  • CT scan du thorax, de l'abdomen et du bassin
  • Évaluation dirigée des zones symptomatiques
  • Mammographie chez les femmes
  • Coloscopie chez les patients présentant des métastases hépatiques ou un CEA élevé
  • Comparaison pathologique directe avec des échantillons de tumeurs antérieurs, si possible, même si la tumeur antérieure est à un stade précoce ou cliniquement éloignée de la maladie actuelle REMARQUE : Les taches immunohistochimiques seront effectuées conformément aux normes institutionnelles. Si un carcinome primaire est identifié, le patient doit suivre un traitement approprié pour cette tumeur primaire et ne pas être inclus dans l'étude. Le bilan diagnostique ci-dessus n'a pas besoin d'être effectué si : (1) il a déjà été effectué au moment du diagnostic initial ou (2) l'investigateur ne pense pas que le bilan a une utilité clinique à l'heure actuelle, étant donné que le patient a reçu thérapie d'intervalle.
• Confirmation histologique d'un adénocarcinome métastatique, d'un carcinome non à petites cellules peu différencié ou d'un carcinome épidermoïde peu différencié. REMARQUE : Une consultation en pathologie à la Mayo Clinic est recommandée si elle est cliniquement indiquée. Un scénario est celui où le diagnostic primaire inconnu est le diagnostic le plus probable, mais les immunocolorations montrent une coloration de marqueur relativement spécifique au site (par exemple, CD45, TTF1, chromogranine, GATA3, PAX8, PSA, marqueurs mélanocytaires). Les informations fournies pour la consultation en pathologie doivent inclure les rapports H&P et d'imagerie récents.
• Si et lorsqu'ils sont disponibles, la soumission des résultats de séquençage génomique et de profilage d'expression est obligatoire. Les résultats des tests ne sont pas requis avant le traitement.
• Au moins une lésion mesurable (selon RECIST 1.1) en dehors des champs RT prévus.
• Maladie stable ou évolutive après, ou incapable de tolérer, au moins une ligne de traitement anticancéreux antérieur pour cette maladie. REMARQUE : Pour les patients dont la maladie est stable, il est fortement recommandé de confirmer la présence d'une maladie active (par exemple, en démontrant l'avidité du 18F-2-fluoro-2-désoxy-D-glucose fluorodésoxyglucose (FDG) via la TEP ou une biopsie répétée).
• Consultation en radio-oncologie au site d'inscription ≤ 56 jours avant l'inscription pour confirmer au moins deux lésions métastatiques qui peuvent être ciblées par RT aux doses et au calendrier prescrits dans cette étude et qui résident dans des champs de RT non chevauchants.

• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau ci-dessous. Tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 28 jours précédant l'inscription.

  • Hématologique

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 900 K/mm3
    • Hémoglobine (Hb) ≥ 8,5 g/dL sans transfusion ou dépendance à l'EPO (≤ 7 jours avant l'évaluation)
    • Plaquettes ≥ 90 000/mcL

  • Rénal

    ---Créatinine OU Clairance de la créatinine calculée : ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU

    ≥ 60 mL/min pour le sujet avec des niveaux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnel

  • Hépatique

    • Bilirubine Bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN OU bilirubine totale ≤ 2 X LSN si des métastases hépatiques sont présentes
    • Aspartate aminotransférase (AST) et Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
    • Albumine > 2,5 g/dL
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant l'enregistrement. REMARQUE : Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. REMARQUE : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent être disposés à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle (abstinence) ou à utiliser des méthodes de contraception efficaces telles que décrites dans le protocole à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 120 jours après l'arrêt du traitement. REMARQUE : Les femmes sont considérées comme susceptibles de procréer à moins qu'elles ne soient chirurgicalement stériles (ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou qu'elles soient naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs.
• Volonté de retourner à l'établissement d'inscription pour un suivi
• Volonté de fournir des échantillons de tissus et de sang à des fins de recherche corrélative

Critère d'exclusion:

• Radiation antérieure sur une zone du corps qui, si elle est incluse dans le champ de rayonnement actuel, présente un risque inacceptable de toxicité de l'avis de l'investigateur. REMARQUE : Un champ précédent qui chevauche le champ actuel, par lui-même, n'exclut pas le patient.

• L'un des éléments suivants

  --Mélanome. REMARQUE : La coloration tumorale positive pour le S-100 ou le HMB45 seul n'exclut pas les patients.

  ---Si des immunocolorations sont effectuées et que l'un des tests ci-dessous est positif :

  • CD45+ hématologique (d'autres tels que CD2, CD20, CD30, CD43 suggèrent également une origine hématologique)
  • Origine pulmonaire ou thyroïdienne (Thyroid Transcription Factor [TTF-1]). REMARQUE : Les patients atteints d'une tumeur positive au TTF-1 prouvée par biopsie qui n'ont pas de preuves cliniques de cancer du poumon ou de la thyroïde (par exemple, une masse pulmonaire dominante) sont toujours éligibles.
• A progressé sur 4 lignes ou plus de chimiothérapie antérieure pour ce cancer. REMARQUE : Les bisphosphonates et les traitements anticancéreux néoadjuvants/adjuvants (y compris les traitements dirigés localement) ne comptent pas comme une ligne de traitement au regard de ce critère d'exclusion.
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits.
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
• A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. REMARQUE : Les stéroïdes inhalés ou les injections de stéroïdes pour les maladies articulaires sont autorisés.
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• Antécédents de réactions allergiques sévères à un anticorps monoclonal ou hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
• A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

• Autre tumeur maligne active qui nécessite un traitement en cours et qui, de l'avis de l'investigateur du site, est susceptible d'interférer avec l'évaluation de la maladie.

  --REMARQUE : La poursuite des traitements hormonaux est autorisée.

• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
• Chirurgie majeure ≤ 4 semaines à compter de l'inscription. REMARQUE : La laparoscopie diagnostique (sans autre intervention) et/ou les biopsies (aspiration à l'aiguille, biopsie au trocart, biopsie ouverte, etc.) ne sont pas considérées comme une chirurgie majeure. Si le sujet a subi une intervention chirurgicale, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.

• Maladie intercurrente non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, présente un risque élevé inacceptable lorsqu'elle est associée au traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • Angine de poitrine instable
  • Fonction pulmonaire gravement altérée
  • Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)

  • Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun> 1,5 x LSN

    ---(REMARQUE : Un contrôle optimal de la glycémie doit être atteint avant de commencer le traitement d'essai.)

  • Maladie hépatique sous-jacente importante telle qu'une cirrhose ou une insuffisance hépatique grave
  • A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.

• Pour les patients chez qui les champs RT prévus incluront le cœur, l'une des affections cardiaques suivantes, si, de l'avis de l'investigateur, elles présentent un risque élevé inacceptable lorsqu'elles sont associées au traitement à l'étude :

  • Antécédent d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • Infarctus du myocarde documenté ≤ 6 mois avant l'inscription (les preuves ECG avant le traitement de l'infarctus uniquement n'excluront pas les patients)
  • Antécédents d'arythmie ventriculaire importante nécessitant des médicaments
  • Antécédents de bloc cardiaque du 2e ou 3e degré ou autres types de retard de conduction cliniquement significatif ≤ 6 mois avant l'enregistrement
  • Maladie péricardique cliniquement significative (y compris épanchement péricardique, péricardite) ou maladie valvulaire cardiaque ≤ 12 mois avant l'enregistrement . Ces affections comprennent, mais sans s'y limiter, les maladies liées aux valves cardiaques, au péricarde, au myocarde, aux retards auriculo-ventriculaires ou aux arythmies. Il est fortement recommandé que les signes ou symptômes d'une maladie potentiellement cliniquement significative soient évalués par écho cardiaque complet.

• Pour les patients chez qui les champs RT prévus au cours de l'étude incluront la poitrine, l'un des éléments suivants, si, de l'avis de l'investigateur du site, ils présentent un risque élevé inacceptable lorsqu'ils sont associés au traitement de l'étude :

  • Fistule antérieure dans le thorax, y compris bronchoalvéolaire ou œsophagienne.
  • Affection respiratoire nécessitant une supplémentation en oxygène ≤ 3 mois avant l'enregistrement
  • Hypertension pulmonaire cliniquement significative ≤ 12 mois avant l'enregistrement
  • Pneumonie nécessitant un traitement ≤ 1 mois avant l'inscription
  • Embolie pulmonaire nécessitant un traitement ≤ 6 mois avant l'inscription
  • Épanchement pleural nécessitant un drainage ≤ 12 mois avant l'inscription
• A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse
• Hyper/hypothyroïdie ou hyper/hypocortisolisme actuellement non contrôlés si, de l'avis de l'investigateur, ils présentent un risque élevé inacceptable lorsqu'ils sont associés au traitement de l'étude
• A reçu le vaccin vivant ≤ 30 jours avant l'enregistrement. REMARQUE : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Antécédents de greffe d'organe ou de cellules souches