多西环素治疗遗传性出血性毛细血管扩张症 (HHT)
遗传性出血性毛细血管扩张症的多西环素交叉试验
研究概览
详细说明
研究的目的是通过拟议的“HHT 临床试验方案”评估多西环素作为 HHT 的治疗方法。 罕见病在临床试验设计中提出了许多挑战，包括招募挑战、相关功效限制和对结果测量的了解较少。 考虑到这些局限性，以及 HHT 患者鼻出血测量的巨大差异，选择了交叉试验设计，每个受试者接受研究药物和安慰剂，因此作为他们自己的对照，包括随机化和盲法，限制测量这种主观结果的偏见。
鉴于强力霉素具有抗血管生成和抗炎特性，以及在动静脉畸形 (AVM) 模型中的显着作用，本研究将研究强力霉素。 多西环素还具有经证实的长期使用、口服给药和低成本的安全跟踪记录的优点。 Doxycycline 在小鼠模型体内抑制血管内皮生长因子 (VEGF) 诱导的脑基质金属蛋白酶 9 (MMP-9) 活性，并且通过抑制促炎细胞因子也具有抗炎作用。 在人脑血管畸形组织中，有证据表明 MMP-9 和 VEGF 的表达增加，另一种四环素米诺环素可减轻小鼠的脑出血。 最近，一项小型回顾性病例系列报道了七名接受口服多西环素治疗的 HHT 患者鼻出血持续减少。 我们假设口服多西环素将通过抗血管生成和/或抗炎机制减少 HHT 受试者的鼻出血，这两种机制都与 HHT 有关。
这是一项双盲随机安慰剂对照试验 (N=30)，在患有中重度复发性鼻出血的 HHT 受试者中口服多西环素（100 毫克，每天两次，为期 6 个月的疗程）。 药物剂量和安全监测将专门针对所研究的药物进行调整。 主要结果将是每周减少出血分钟数。 此外，将在治疗前后获取血管畸形组织（皮肤），并对炎症、血管生成和骨形态发生蛋白 9 (BMP9)-激活素 A 受体样 1 (ALK1)-内皮糖蛋白-Smad1/5/9 进行染色通路标记。 此外，如前所述，切除前的血管畸形将使用散斑方差光学相干断层扫描 (SVOCT)、体内非侵入性微血管造影术进行成像，以测量病变结构、血管体积和血管密度。 如果所研究的药物能有效减少鼻腔出血，这将对 HHT 患者产生重要的临床意义，并且组织和成像可能会提供对机制的重要见解。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5B 1W8
- St. Michael's Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄 >+ 18 岁
- HHT临床诊断或HHT基因诊断
- 已知的个人或家族内皮糖蛋白 (ENG)、ALK1 或 SMAD4 突变
- 鼻出血每周至少 15 分钟（过去一个月的平均值）
至少两个皮肤毛细血管扩张酶
- >2mm 直径可用于切除活检，
- 至少有两种其他毛细血管扩张酶（皮肤或粘膜）可用于显微成像
给予书面知情同意的能力
- 包括遵守研究的要求
排除标准：
- 对研究药物或相关药物过敏/不耐受
- 不稳定的内科疾病
- 急性感染
- 肌酐 > 正常上限 (ULN)
- 肝转氨酶（AST 或 ALT）>= 2x ULN
- 最近（2 个月内）使用研究药物或其他四环素药物
- 怀孕的妇女
- 哺乳
- 计划在研究期间怀孕
- β 人绒毛膜促性腺激素 (BHCG) 水平 <6 IUL（如果 6-24 IU/L 则重新测试）
- 研究药物的特定禁忌症
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：强力霉素Hyclate
受试者将接受为期 6 个月的多西环素口服胶囊治疗，剂量为每天两次，每次 100 毫克
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多西环素将给予 6 个月，然后是 6 个月的清除期（交叉干预前后）
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
受试者将每天服用两次安慰剂口服胶囊，持续 6 个月
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将给予安慰剂 6 个月，然后是 6 个月的清除期（交叉干预前后）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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96 周内鼻出血（流鼻血）的严重程度降低
大体时间：每天 96 周
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将要求参与者在研究期间（96 周）保持每日日记。
参与者将每天记录所有鼻出血事件，记录持续时间（以分钟为单位）以及每次流鼻血时是否有流鼻血。
鼻出血严重程度的变化将根据每周所有出血事件的持续时间总和来衡量，如参与者每日日记所衡量的那样。
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每天 96 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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鼻出血严重程度评分 (ESS) 的变化
大体时间：基线、第 12 周、第 24 周、第 36 周、第 48 周、第 60 周、第 72 周、第 84 周、第 96 周
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鼻出血严重程度评分是一个六项问卷，用于计算 HHT 相关鼻出血的严重程度。
每个问题都与受试者在过去 3 个月内的典型症状有关。
前三个问题与频率、持续时间和强度有关。
第四个问题鼻出血有没有求医。
剩下的两个问题是关于是否存在贫血以及是否因鼻出血而需要输血。
由此产生的鼻出血严重程度评分各不相同；无 0-1，轻度出血>1-4，中度出血>4-7，重度出血>7-10。
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基线、第 12 周、第 24 周、第 36 周、第 48 周、第 60 周、第 72 周、第 84 周、第 96 周
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与基线相比发生变化的慢性出血相关措施
大体时间：基线、第 12 周、第 18 周、第 24 周、第 30 周、第 36 周、第 42 周、第 48 周、第 60 周、第 66 周、第 72 周、第 78 周、第 84 周、第 96 周
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将采集血液样本，通过查看血红蛋白、铁蛋白和铁饱和度水平来测量慢性出血的变化。
样本将在研究产品之前采集以获得基线值。
随后将在用于比较分析的研究产品期间每六周进行一次测量。
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基线、第 12 周、第 18 周、第 24 周、第 30 周、第 36 周、第 42 周、第 48 周、第 60 周、第 66 周、第 72 周、第 78 周、第 84 周、第 96 周
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使用显微成像测量血管畸形的消退
大体时间：第 12 周（第 0 天）、第 36 周、第 60 周、第 84 周
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毛细血管扩张将使用已建立的医学成像技术散斑方差光学相干断层扫描 (SVOCT) 进行显微成像。
显微成像将用于脉管系统测量。
SVOCT 将测量毛细血管扩张病变面积、体积和密度、病变流速和体积流速。
将生成结构图像。
在整个研究期间，将在四个时间点进行成像。
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第 12 周（第 0 天）、第 36 周、第 60 周、第 84 周
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使用组织样本阐明多西环素的作用机制
大体时间：第 36 周，第 84 周
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将在研究期间的两个时间点进行一次皮肤毛细血管扩张的穿刺活检。
活检组织样本将在每 6 个月的活性比较剂（药物）或安慰剂治疗结束时采集。
将分析组织的病变血管密度、血管类型（毛细血管、小静脉、小动脉）的分布，并深入了解机制。
进一步的研究将包括对炎症、血管生成和 BMP9-ALK1-endoglin-Smad1/5/9 通路标记物（VEGF、MMP-9、环氧合酶 2 (COX-2)、Endoglin、ALK1）进行染色。
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第 36 周，第 84 周
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生物标志物变化的测量
大体时间：第 12 周（第 0 天）、第 24 周、第 36 周、第 48 周、第 60 周、第 72 周、第 84 周、第 96 周
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将测量血清、血浆水平的炎症、血管生成和 BMP9-ALK1-endoglin-Smad1/5/9 通路（VEGF、MMP-9、Thrombospondin-2、红细胞沉降率 (ESR)、C 反应蛋白 (CRP) , 内皮素）。
生物标志物样本将每 3 个月收集一次。
这将允许每个受试者也为每个处理过的病例提供他们自己的控制。
将分析生物标志物的变化。
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第 12 周（第 0 天）、第 24 周、第 36 周、第 48 周、第 60 周、第 72 周、第 84 周、第 96 周
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Marie E Faughnan, MD MSc FRCPC、St. Michael's Hospital / The University of Toronto
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 160517448
- Award Number W81XWH-17-1-0429 (其他赠款/资助编号：US Depart of Defense)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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