Doksisykliini perinnölliseen hemorragiseen telangiektasiaan (HHT)

Tavoitteena on tutkia doksisykliinin arviointia HHT:n hoitona ehdotetulla "HHT Clinical Trial Protocol -protokollalla". Harvinaiset sairaudet tuovat mukanaan useita haasteita kliinisen kokeen suunnittelussa, mukaan lukien rekrytointihaasteet, niihin liittyvät tehorajoitukset ja vähemmän tietoa tulosten mittaamisesta. Kun otetaan huomioon nämä rajoitukset sekä nenäverenvuotomittausten suuri vaihtelu HHT-potilaiden välillä, on valittu crossover-tutkimussuunnitelma, jossa jokainen koehenkilö saa tutkimuslääkettä ja lumelääkettä ja toimii siten omana kontrollinaan, mukaan lukien satunnaistaminen ja sokkouttaminen. rajoittaa harhaa tämän subjektiivisen tuloksen mittaamisessa.

Tässä tutkimuksessa tutkitaan doksisykliiniä, koska sen on osoitettu olevan antiangiogeenisiä ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia sekä pakottavia vaikutuksia arteriovenoosin epämuodostuman (AVM) malleissa. Doksisykliinin etuna on myös todistettu turvallisuushistoria pitkäaikaisessa käytössä, suun kautta annettaessa ja alhaiset kustannukset. Doksisykliini suppressoi verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) indusoimaa aivojen matriisen metalloproteinaasi-9:n (MMP-9) aktiivisuutta in vivo hiirimallissa, ja sillä on myös anti-inflammatorisia vaikutuksia tulehdusta edistävien sytokiinien estämisen kautta. Ihmisen aivojen verisuonten epämuodostumien kudoksissa on todisteita lisääntyneestä MMP-9:n ja VEGF:n ilmentymisestä, ja toinen tetrasykliini, minosykliini, on heikentänyt aivoverenvuotoa hiirellä. Äskettäin pieni retrospektiivinen tapaussarja raportoi nenäverenvuodon jatkuvasta vähenemisestä seitsemällä HHT-potilaalla, joita hoidettiin oraalisella doksisykliinillä. Oletamme, että oraalinen doksisykliini vähentää nenäverenvuotoa HHT-potilailla antiangiogeenisten ja/tai anti-inflammatoristen mekanismien kautta, jotka molemmat ovat osallisena HHT:ssä.

Tämä on kaksoissokkoutettu satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus (N=30) suun kautta otettavalla doksisykliinillä (100 mg kahdesti päivässä, 6 kuukauden jakso) HHT-potilailla, joilla oli kohtalainen tai vaikea toistuva nenäverenvuoto. Lääkkeiden annostus ja turvallisuuden seuranta räätälöidään erityisesti tutkittavan aineen mukaan. Ensisijainen tulos on verenvuotominuuttien väheneminen viikossa. Lisäksi verisuonten epämuodostumien kudos (iho) hankitaan ennen hoitoa ja sen jälkeen ja värjätään tulehduksellisen, angiogeenisen ja luun morfogeneettisen proteiini-9 (BMP9)-aktiviini A -reseptorin, kuten tyypin 1 (ALK1)-endogliini-Smad1/5/9 suhteen. polun merkkiaineet. Lisäksi ennen leikkausta verisuonten epämuodostumat kuvataan pilkkuvarianssioptisella koherenssitomografialla (SVOCT), ei-invasiivisella in vivo mikroangiografialla leesion rakenteen, suonen tilavuuden ja suonen tiheyden mittaamiseksi, kuten aiemmin on kuvattu. Jos tutkitut lääkkeet vähentävät tehokkaasti nenäverenvuotoa, tällä on merkittäviä kliinisiä vaikutuksia HHT-potilaille, ja kudos ja kuvantaminen voivat tarjota tärkeitä näkemyksiä mekanismeista.