遺伝性出血性毛細血管拡張症に対するドキシサイクリン (HHT)
遺伝性出血性毛細血管拡張症に対するドキシサイクリンクロスオーバー試験
調査の概要
詳細な説明
研究の目的は、提案された「HHT 臨床試験プロトコル」を使用して HHT の治療としてドキシサイクリンを評価することです。 希少疾患は、募集の課題、関連する検出力の制限、アウトカム測定に関する知識の不足など、臨床試験のデザインに多くの課題をもたらします。 これらの制限と、HHT 患者間での鼻出血測定値の大きなばらつきを考慮して、各被験者が治験薬とプラセボを投与され、したがって独自の対照として機能するクロスオーバー試験デザインが選択されました。この主観的な結果を測定する際のバイアスを制限します。
この研究では、実証された抗血管新生および抗炎症特性、ならびに動静脈奇形（AVM）モデルにおける説得力のある効果を考慮して、ドキシサイクリンを調査します。 ドキシサイクリンには、長期使用、経口投与、および低コストのための実証済みの安全性の実績という利点もあります。 ドキシサイクリンは、血管内皮増殖因子 (VEGF) によって誘導される脳マトリックスメタロプロテイナーゼ-9 (MMP-9) 活性をマウスモデルの in vivo で抑制し、炎症誘発性サイトカインの阻害を介して抗炎症効果も有します。 ヒトの脳血管奇形組織では、MMP-9 と VEGF の発現が増加している証拠があり、別のテトラサイクリンであるミノサイクリンがマウスの脳出血を軽減しました。 最近、小さなレトロスペクティブな症例シリーズで、経口ドキシサイクリンで治療された 7 人の HHT 患者の鼻出血が持続的に減少したことが報告されました。 経口ドキシサイクリンは、HHT に関与している抗血管新生および/または抗炎症メカニズムを通じて、HHT 被験者の鼻出血を軽減すると仮定しています。
これは、中等度から重度の再発性鼻出血のある HHT 被験者における経口ドキシサイクリン (100mg を 1 日 2 回、6 か月コース) の二重盲検ランダム化プラセボ対照試験 (N=30) です。 薬物投与と安全性モニタリングは、研究対象の薬剤に合わせて特別に調整されます。 主な結果は、1 週間あたりの出血時間の減少です。 さらに、血管奇形組織（皮膚）を治療前および治療後に採取し、炎症性、血管新生性および骨形成タンパク質-9（BMP9）-アクチビンA受容体様1型（ALK1）-エンドグリン-Smad1/5/9について染色する。経路マーカー。 さらに、切除前の血管奇形は、前述のように、病変構造、血管容積、および血管密度を測定するための生体内非侵襲的マイクロ血管造影であるスペックル分散光コヒーレンストモグラフィー (SVOCT) で画像化されます。 研究された薬が鼻出血を減らすのに効果的である場合、これはHHT患者にとって重要な臨床的意味を持ち、組織と画像はメカニズムへの重要な洞察を提供するかもしれません.
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Ontario
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Toronto、Ontario、カナダ、M5B 1W8
- St. Michael's Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 年齢 >+ 18 歳
- 臨床的HHT診断またはHHTの遺伝子診断
- -既知の個人または家族のエンドグリン（ENG）、ALK1またはSMAD4変異
- 週に少なくとも 15 分の鼻出血 (過去 1 か月の平均)
少なくとも 2 つの皮膚毛細血管拡張症
- > 切除生検に使用できる直径 2mm、
- マイクロイメージングに利用可能な少なくとも2つの他の毛細血管拡張（皮膚または粘膜）
-書面によるインフォームドコンセントを与える能力
- 研究の要件への準拠を含む
除外基準:
- 治験薬または関連薬剤に対するアレルギー/不耐性
- 不安定な病状
- 急性感染症
- クレアチニン > 正常上限 (ULN)
- -肝トランスアミナーゼ（ASTまたはALT）>= 2x ULN
- -治験薬または他のテトラサイクリン系薬剤の最近（2か月以内）の使用
- 妊娠中の女性
- 母乳育児
- -研究中に妊娠する予定
- -ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（BHCG）レベル<6 IUL（6〜24 IU / Lの場合は再テスト）
- 治験薬の具体的な禁忌
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー割り当て
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：ドキシサイクリン水和物
被験者は、1日2回100mgの用量でドキシサイクリン経口カプセルの6か月コースで治療されます
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ドキシサイクリンを 6 か月間投与し、続いて 6 か月間のウォッシュアウト期間 (クロスオーバー介入の前または後)
他の名前：
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プラセボコンパレーター：プラセボ
被験者には、プラセボ経口カプセルが1日2回、6か月間与えられます
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プラセボは 6 か月間投与され、その後 6 か月間のウォッシュアウト期間が続きます (クロスオーバー介入の前または後)。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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96週間にわたる鼻血（鼻出血）の重症度の減少
時間枠：毎日96週間
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参加者は、研究期間中 (96 週間) 日記をつけるよう求められます。
参加者は、すべての鼻出血イベントを毎日記録し、分単位の持続時間と、各鼻血の間に噴出があったかどうかを記録します。
鼻出血の重症度の変化は、参加者の毎日の日記から測定されるように、毎週のすべての出血イベントの期間の合計から測定されます。
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毎日96週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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鼻出血重症度スコア（ESS）の変化
時間枠：ベースライン、12 週、24 週、36 週、48 週、60 週、72 週、84 週、96 週
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鼻血重症度スコアは、HHT 関連の鼻出血の重症度を計算するために使用される 6 項目のアンケートです。
各質問は、過去 3 か月間の被験者の典型的な症状に関するものです。
最初の 3 つの質問は、頻度、期間、強度に関するものです。
4 番目の質問は、鼻血で医師の診察を受けたかどうかです。
残りの 2 つの質問は、貧血の存在と、鼻血による輸血の必要性に関連しています。
結果として得られる鼻出血の重症度スコアは、次の間で異なります。なし 0 ～ 1、軽度の出血 >1 ～ 4、中等度の出血 >4 ～ 7、重度の出血では >7 ～ 10。
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ベースライン、12 週、24 週、36 週、48 週、60 週、72 週、84 週、96 週
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ベースラインからの変更による慢性出血に関する対策
時間枠：ベースライン、12週、18週、24週、30週、36週、42週、48週、60週、66週、72週、78週、84週、96週
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血液サンプルを採取して、ヘモグロビン、フェリチン、および鉄飽和レベルを調べることにより、慢性出血の変化を測定します。
サンプルは、ベースライン値のために治験薬の前に採取されます。
これに続いて、比較分析のために治験薬の期間中に6週間ごとに測定が行われます。
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ベースライン、12週、18週、24週、30週、36週、42週、48週、60週、66週、72週、78週、84週、96週
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マイクロイメージング法を用いた血管奇形の退行
時間枠：12週（0日目）、36週、60週、84週
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毛細血管拡張症は、確立された医療画像処理技術スペックル分散光コヒーレンストモグラフィー (SVOCT) を使用してマイクロ画像化されます。
マイクロ イメージングは、血管系の測定に使用されます。
SVOCT は、毛細血管拡張病変の面積、体積、密度、病変の流速、および体積流量を測定します。
構造イメージが生成されます。
イメージングは、調査期間中の 4 つの時点で実行されます。
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12週（0日目）、36週、60週、84週
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組織サンプルを用いたドキシサイクリンの作用機序の解明
時間枠：36週、84週
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1つの皮膚毛細血管拡張症のパンチ生検は、研究中の2つの時点で行われます。
生検組織サンプルは、各6か月のアクティブコンパレータ（薬物）またはプラセボ治療の終わりに採取されます。
組織は、病変血管密度、血管タイプ（毛細血管、細静脈、細動脈）の分布、およびメカニズムへの洞察のために分析されます。
さらなる調査には、炎症、血管新生、および BMP9-ALK1-エンドグリン-Smad1/5/9 経路マーカー (VEGF、MMP-9、シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2)、エンドグリン、ALK1) の染色が含まれます。
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36週、84週
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バイオマーカーの変化の測定
時間枠：12週（0日目）、24週、36週、48週、60週、72週、84週、96週
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血清、血漿レベルは、炎症、血管新生、およびBMP9-ALK1-エンドグリン-Smad1 / 5/9経路（VEGF、MMP-9、トロンボスポンジン-2、赤血球沈降速度（ESR）、C反応性タンパク質（CRP））について測定されます、エンドセリン）。
バイオマーカーのサンプルは、3 か月ごとに収集されます。
これにより、各被験者は、治療されたケースごとに独自のコントロールを提供することもできます。
バイオマーカーの変化を分析します。
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12週（0日目）、24週、36週、48週、60週、72週、84週、96週
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協力者と研究者
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協力者
捜査官
- 主任研究者：Marie E Faughnan, MD MSc FRCPC、St. Michael's Hospital / The University of Toronto
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 160517448
- Award Number W81XWH-17-1-0429 (その他の助成金/資金番号：US Depart of Defense)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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