Доксициклин при наследственной геморрагической телеангиэктазии (HHT)

Целью исследования является оценка доксициклина как средства лечения HHT с помощью предложенного «Протокола клинических испытаний HHT». Редкое заболевание представляет ряд проблем при разработке клинических испытаний, в том числе проблемы с набором участников, связанные с этим ограничения мощности и недостаток знаний об измерении исходов. Принимая во внимание эти ограничения, а также большую вариабельность показателей носового кровотечения у пациентов с ГГТ, был выбран дизайн перекрестного исследования, в котором каждый субъект получал исследуемый препарат и плацебо и, следовательно, выступал в качестве своего собственного контроля, включая рандомизацию и слепое исследование. чтобы ограничить предвзятость при измерении этого субъективного результата.

В этом исследовании будет изучен доксициклин, учитывая его продемонстрированные антиангиогенные и противовоспалительные свойства, а также убедительные эффекты на моделях артериовенозной мальформации (АВМ). Доксициклин также имеет преимущества доказанной безопасности при длительном применении, пероральном введении и низкой стоимости. Доксициклин подавляет индуцированную сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF) активность церебральной матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9) in vivo на мышиной модели, а также оказывает противовоспалительное действие посредством ингибирования провоспалительных цитокинов. В ткани сосудистых мальформаций головного мозга человека имеются доказательства повышенной экспрессии MMP-9 и VEGF, а другой тетрациклин, миноциклин, ослабляет кровоизлияние в мозг у мышей. Недавно в небольшой ретроспективной серии случаев сообщалось о устойчивом уменьшении носового кровотечения у семи пациентов с ГГТ, получавших пероральный доксициклин. Мы предполагаем, что пероральный доксициклин уменьшит носовое кровотечение у субъектов с ГГТ посредством антиангиогенных и/или противовоспалительных механизмов, оба из которых вовлечены в ГГТ.

Это двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (N = 30) перорального доксициклина (100 мг два раза в день, 6-месячный курс) у пациентов с HHT с рецидивирующим носовым кровотечением средней и тяжелой степени. Дозирование лекарств и мониторинг безопасности будут специально адаптированы к изучаемому агенту. Первичным результатом будет сокращение количества минут кровотечения в неделю. Кроме того, ткань сосудистой мальформации (кожная) будет получена до и после лечения и окрашена на наличие воспалительных, ангиогенных и костных морфогенетических рецепторов белка-9 (BMP9)-активина А типа 1 (ALK1)-эндоглин-Smad1/5/9. маркеры пути. Кроме того, перед иссечением сосудистые мальформации будут визуализированы с помощью спекл-дисперсионной оптической когерентной томографии (SVOCT), неинвазивной микроангиографии in vivo для измерения структуры поражения, объема и плотности сосудов, как описано ранее. Если исследуемые препараты окажутся эффективными в уменьшении носового кровотечения, это будет иметь важные клинические последствия для пациентов с ГГТ, а ткани и изображения могут дать важные сведения о механизмах.