Doxycycline voor erfelijke hemorragische teleangiëctasie (HHT)
Doxycycline Crossover-onderzoek voor erfelijke hemorragische teleangiëctasie
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Het doel is om te bestuderen is om doxycycline te evalueren als een behandeling voor HHT met het voorgestelde "HHT Clinical Trial Protocol". Zeldzame ziekten brengen een aantal uitdagingen met zich mee bij het opzetten van klinische onderzoeken, waaronder wervingsuitdagingen, gerelateerde machtsbeperkingen en minder kennis over het meten van resultaten. Gezien deze beperkingen, evenals de grote variabiliteit in epistaxis-metingen bij HHT-patiënten, is een cross-over-onderzoeksontwerp geselecteerd, waarbij elke proefpersoon het onderzoeksgeneesmiddel en placebo krijgt en daarom als hun eigen controle dient, inclusief randomisatie en blindering, om vertekening bij het meten van deze subjectieve uitkomst te beperken.
Deze studie zal doxycycline onderzoeken, gezien de aangetoonde anti-angiogene en ontstekingsremmende eigenschappen, evenals overtuigende effecten in modellen voor arterioveneuze malformatie (AVM). Doxycycline heeft ook de voordelen van een bewezen staat van dienst op het gebied van veiligheid voor langdurig gebruik, orale toediening en lage kosten. Doxycycline onderdrukt de door vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) geïnduceerde activiteit van cerebrale matrix metalloproteïnase-9 (MMP-9) in vivo in het muismodel, en heeft ook ontstekingsremmende effecten via remming van pro-inflammatoire cytokines. In weefsel met vasculaire misvormingen van de hersenen van de mens zijn er aanwijzingen voor een verhoogde expressie van MMP-9 en VEGF en een ander tetracycline, minocycline, heeft de hersenbloeding bij de muis verzwakt. Onlangs meldde een kleine retrospectieve casusreeks een aanhoudende vermindering van de neusbloeding bij zeven HHT-patiënten die werden behandeld met orale doxycycline. Onze hypothese is dat orale doxycycline nasale bloedingen bij HHT-patiënten zal verminderen, door middel van anti-angiogene en/of ontstekingsremmende mechanismen, die beide betrokken zijn bij HHT.
Dit is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie (N=30) van orale doxycycline (100 mg tweemaal daags, kuur van 6 maanden) bij HHT-proefpersonen met matig-ernstige terugkerende neusbloeding. Medicijndosering en veiligheidsbewaking zullen specifiek worden afgestemd op het onderzochte middel. Het primaire resultaat is een vermindering van het aantal bloedingsminuten per week. Bovendien zal voor en na de behandeling vasculair malformatieweefsel (cutaan) worden verkregen en worden gekleurd op inflammatoire, angiogene en botmorfogenetische proteïne-9 (BMP9)-activine A-receptor zoals type1(ALK1)-endoglin-Smad1/5/9 pad markeringen. Bovendien zullen vasculaire misvormingen vóór excisie in beeld worden gebracht met spikkelvariantie optische coherentietomografie (SVOCT), in vivo niet-invasieve micro-angiografie om de laesiestructuur, het vaatvolume en de vaatdichtheid te meten, zoals eerder beschreven. Als de bestudeerde geneesmiddelen effectief zijn in het verminderen van neusbloedingen, zal dit belangrijke klinische implicaties hebben voor HHT-patiënten, en het weefsel en de beeldvorming kunnen belangrijke inzichten in mechanismen opleveren.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Canada, M5B 1W8
- St. Michael's Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd >+ 18 jaar
- Klinische HHT-diagnose of genetische diagnose van HHT
- Bekende persoonlijke of familiale endoglin (ENG), ALK1- of SMAD4-mutatie
- Epistaxis minstens 15 minuten per week (gemiddelde van de afgelopen maand)
Ten minste twee huidteleangiëctasieën
- >2 mm diameter beschikbaar voor excisiebiopsie,
- ten minste twee andere teleangiëctasen (huid of slijmvlies) beschikbaar voor micro-imaging
Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
- inclusief naleving van de vereisten van de studie
Uitsluitingscriteria:
- Allergie/intolerantie voor het onderzoeksgeneesmiddel of verwante middelen
- Onstabiele medische ziekte
- Acute infectie
- Creatinine > bovengrens van normaal (ULN)
- Levertransaminasen (AST of ALT) >= 2x ULN
- Recent (binnen 2 maanden) gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel of andere tetracyclinemiddelen
- Vrouwen die zwanger zijn
- Borstvoeding
- Plan om zwanger te worden tijdens de studie
- Bèta-humaan choriongonadotrofine (BHCG)-niveau <6 IUL (hertest indien 6-24 IU/L)
- Specifieke contra-indicaties voor studiegeneesmiddel
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: doxycycline hyclaat
proefpersonen zullen worden behandeld met een kuur van 6 maanden met doxycycline orale capsules in een dosis van 100 mg tweemaal daags
|
Doxycycline wordt gedurende 6 maanden gegeven, gevolgd door een wash-outperiode van 6 maanden (voor of na een crossover-interventie)
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
proefpersonen krijgen gedurende 6 maanden tweemaal daags een placebo orale capsule
|
Placebo wordt gedurende 6 maanden gegeven, gevolgd door een wash-outperiode van 6 maanden (voor of na een crossover-interventie)
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
De vermindering van de ernst van epistaxis (bloedneus) gedurende 96 weken
Tijdsspanne: dagelijks gedurende 96 weken
|
Deelnemers wordt gevraagd om gedurende de duur van het onderzoek (96 weken) een dagelijks dagboek bij te houden.
Deelnemers zullen dagelijks alle epistaxis-gebeurtenissen registreren, waarbij ze de duur in minuten noteren en of er al dan niet gutsen was tijdens elke bloedneus.
De verandering in de ernst van epistaxis wordt gemeten op basis van de som van de duur van alle bloedingen per week, zoals gemeten in het dagelijkse dagboek van de deelnemer.
|
dagelijks gedurende 96 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in de ernstscore van epistaxis (ESS)
Tijdsspanne: baseline, week 12, week 24, week 36, week 48, week 60, week 72, week 84, week 96
|
De ernstscore van epistaxis is een vragenlijst met zes items die wordt gebruikt om de ernst van HHT-gerelateerde neusbloedingen te berekenen.
Elke vraag heeft betrekking op de typische symptomen van de proefpersoon in de afgelopen 3 maanden.
De eerste drie vragen hebben betrekking op frequentie, duur en intensiteit.
De vierde vraag of er al dan niet medische hulp is gezocht voor neusbloedingen.
De overige twee vragen hebben betrekking op de aanwezigheid van bloedarmoede en de noodzaak van bloedtransfusie als gevolg van neusbloedingen.
De resulterende ernstscore voor epistaxis varieert tussen; geen 0-1, milde bloeding >1-4, matige bloeding >4-7 en >7-10 voor ernstige bloeding.
|
baseline, week 12, week 24, week 36, week 48, week 60, week 72, week 84, week 96
|
|
Maatregelen met betrekking tot chronische bloedingen door een verandering ten opzichte van de uitgangswaarde
Tijdsspanne: Baseline, week 12, week 18, week 24, week 30, week 36, week 42, week 48, week 60, week 66, week 72, week 78, week 84, week 96
|
Er zullen bloedmonsters worden genomen om de verandering in chronische bloedingen te meten door te kijken naar het hemoglobine-, ferritine- en ijzerverzadigingsniveau.
Er zullen monsters worden genomen voorafgaand aan het onderzoeksproduct voor een basiswaarde.
Daarna volgen zeswekelijkse metingen gedurende de periodes van onderzoeksproduct voor vergelijkende analyse.
|
Baseline, week 12, week 18, week 24, week 30, week 36, week 42, week 48, week 60, week 66, week 72, week 78, week 84, week 96
|
|
Regressie van vasculaire misvormingen met behulp van micro-imaging maatregelen
Tijdsspanne: week 12 (dag 0), week 36, week 60, week 84
|
Teleangiëctasen zullen micro-imaged worden gemaakt met behulp van een gevestigde medische beeldvormingstechniek speckle variantie optische coherentie tomografie (SVOCT).
De micro-imaging zal worden gebruikt voor vasculatuurmetingen.
De SVOCT meet het gebied, het volume en de dichtheid van de telangiectasia-laesie, de stroomsnelheid van de laesie en de volumestroomsnelheid.
Er worden structurele afbeeldingen gegenereerd.
Beeldvorming zal worden uitgevoerd op vier tijdstippen gedurende de duur van het onderzoek.
|
week 12 (dag 0), week 36, week 60, week 84
|
|
Verhelder de werkingsmechanismen van doxycycline met behulp van een weefselmonster
Tijdsspanne: week 36, week 84
|
Een ponsbiopsie van één cutane teleangiëctasie zal op twee tijdstippen tijdens het onderzoek worden uitgevoerd.
Het biopsieweefselmonster zal worden genomen aan het einde van elke 6 maanden durende behandeling met actieve comparator (geneesmiddel) of placebo.
Het weefsel zal worden geanalyseerd op vaatdichtheid van de laesie, verdeling van vaattypes (capillair, venule, arteriole) en op inzicht in mechanismen.
Verder onderzoek omvat kleuring voor inflammatoire, angiogenese en BMP9-ALK1-endoglin-Smad1/5/9 pathway-markers (VEGF, MMP-9, cyclo-oxygenase-2 (COX-2), Endoglin, ALK1).
|
week 36, week 84
|
|
Het meten van een verandering in biomarkers
Tijdsspanne: week 12 (dag 0), week 24, week 36, week 48, week 60, week 72, week 84, week 96
|
Serum, plasmaspiegels zullen worden gemeten voor inflammatoire, angiogene en BMP9-ALK1-endoglin-Smad1/5/9-route (VEGF, MMP-9, Thrombospondin-2, erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP) , endotheline).
Biomarkermonsters zullen elke 3 maanden worden verzameld.
Hierdoor kan elke proefpersoon ook zijn eigen controles opgeven voor elk behandeld geval.
De verandering in biomarkers zal worden geanalyseerd.
|
week 12 (dag 0), week 24, week 36, week 48, week 60, week 72, week 84, week 96
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Marie E Faughnan, MD MSc FRCPC, St. Michael's Hospital / The University of Toronto
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Vaatziekten
- Hart-en vaatziekten
- Hematologische ziekten
- Aangeboren afwijkingen
- Cardiovasculaire afwijkingen
- Hemostatische aandoeningen
- Hemorragische aandoeningen
- Vasculaire misvormingen
- Teleangiëctasie
- Teleangiëctasie, erfelijke hemorragie
- Antibacteriële middelen
- Anti-infectieuze middelen
- Antimalariamiddelen
- Antiprotozoaire middelen
- Antiparasitaire middelen
- Doxycycline
Andere studie-ID-nummers
- 160517448
- Award Number W81XWH-17-1-0429 (Ander subsidie-/financieringsnummer: US Depart of Defense)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .