유전성 출혈성 모세혈관확장증에 대한 독시사이클린 (HHT)
유전성 출혈성 모세혈관확장증에 대한 독시사이클린 교차 시험
연구 개요
상세 설명
연구 목표는 제안된 "HHT 임상 시험 프로토콜"을 사용하여 HHT에 대한 치료제로서 독시사이클린을 평가하는 것입니다. 희귀 질환은 모집 문제, 관련 권한 제한 및 결과 측정에 대한 지식 부족을 포함하여 임상 시험 설계에서 많은 문제를 제시합니다. 이러한 한계와 HHT 환자에 걸친 비출혈 측정의 큰 변동성을 고려하여, 각 피험자가 연구 약물과 위약을 받고 따라서 자체 통제 역할을 하는 교차 시험 설계가 무작위화 및 눈가림을 포함하여 선택되었습니다. 이 주관적인 결과를 측정할 때 편견을 제한합니다.
이 연구는 동정맥 기형(AVM) 모델에서 입증된 항혈관신생 및 항염증 특성뿐만 아니라 강력한 효과를 고려할 때 독시사이클린을 조사할 것입니다. 독시사이클린은 또한 장기 사용, 경구 투여 및 저렴한 비용에 대한 입증된 안전성 추적 기록의 장점을 가지고 있습니다. 독시사이클린은 마우스 모델에서 생체 내 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 유도 대뇌 기질 메탈로프로테이나제-9(MMP-9) 활성을 억제하고 염증 유발 사이토카인 억제를 통해 항염증 효과도 나타냅니다. 인간 뇌혈관 기형 조직에서 MMP-9 및 VEGF의 발현 증가에 대한 증거가 있으며 또 다른 테트라사이클린인 미노사이클린은 마우스에서 뇌출혈을 약화시켰습니다. 최근 작은 후향적 사례 시리즈에서 구강 doxycycline으로 치료받은 7명의 HHT 환자에서 비강 출혈이 지속적으로 감소했다고 보고했습니다. 우리는 구강 독시사이클린이 항혈관신생 및/또는 항염증 기전을 통해 HHT 피험자의 비강 출혈을 감소시킬 것이라는 가설을 세웁니다. 둘 다 HHT와 관련이 있습니다.
이것은 중등도-중증 재발성 비강 출혈이 있는 HHT 피험자에서 경구 독시사이클린(1일 2회 100mg, 6개월 코스)의 이중 맹검 무작위 위약 대조 시험(N=30)입니다. 약물 투약 및 안전성 모니터링은 연구 대상 제제에 맞게 특별히 조정될 것입니다. 주요 결과는 주당 출혈 시간의 감소입니다. 또한, 혈관 기형 조직(피부)을 치료 전후에 채취하여 염증성, 혈관형성 및 BMP9(Bone morphogenetic protein-9)-activin A 수용체 유사 type1(ALK1)-엔도글린-Smad1/5/9에 대해 염색합니다. 경로 마커. 또한, 사전 절제, 혈관 기형은 이전에 설명한 바와 같이 병변 구조, 혈관 부피 및 혈관 밀도를 측정하기 위해 생체 내 비침습적 미세 혈관 조영술인 반점 분산 광간섭 단층 촬영(SVOCT)으로 영상화됩니다. 연구된 약물이 비강 출혈을 줄이는 데 효과적이라면 이는 HHT 환자에게 중요한 임상적 의미를 가질 것이며 조직 및 이미징은 메커니즘에 대한 중요한 통찰력을 제공할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Ontario
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Toronto, Ontario, 캐나다, M5B 1W8
- St. Michael's Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 연령 >+ 18세
- HHT의 임상적 HHT 진단 또는 유전적 진단
- 알려진 개인 또는 가족 엔도글린(ENG), ALK1 또는 SMAD4 돌연변이
- 코피 일주일에 최소 15분(지난 달 평균)
최소 2개의 피부 모세혈관확장증
- 절제 생검에 사용할 수 있는 >2mm 직경,
- 마이크로 이미징에 사용할 수 있는 최소 2개의 다른 모세혈관확장증(피부 또는 점막)
서면 동의서를 제공할 수 있는 능력
- 연구 요건 준수 포함
제외 기준:
- 연구 약물 또는 관련 제제에 대한 알레르기/불내성
- 불안정한 의학적 질병
- 급성 감염
- 크레아티닌 > 정상 상한(ULN)
- 간 트랜스아미나제(AST 또는 ALT) >= 2x ULN
- 연구 약물 또는 기타 테트라사이클린 제제의 최근(2개월 이내) 사용
- 임신한 여성
- 모유 수유
- 연구 기간 동안 임신 계획
- BHCG(Beta human chorionic gonadotropin) 수치 <6 IUL(6-24 IU/L인 경우 재시험)
- 연구 약물에 대한 특정 금기 사항
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 크로스오버 할당
- 마스킹: 삼루타
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: 독시사이클린 하이클레이트
피험자는 6개월 코스의 doxycycline 경구 캡슐을 1일 2회 100mg 용량으로 치료받게 됩니다.
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독시사이클린을 6개월 동안 투여한 후 6개월 동안 휴약 기간(교차 중재 전후)을 제공합니다.
다른 이름들:
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위약 비교기: 위약
피험자는 6개월 동안 매일 두 번 위약 경구 캡슐을 받게 됩니다.
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위약은 6개월 동안 제공되고 그 후 6개월 동안 휴약 기간이 제공됩니다(교차 개입 전 또는 후).
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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96주 동안 비출혈(코출혈) 중증도 감소
기간: 96주 동안 매일
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참가자는 연구 기간(96주) 동안 매일 일기를 작성해야 합니다.
참가자는 매일 모든 비출혈 사건을 기록하고 지속 시간(분)과 각 코피 동안 분출이 있었는지 여부를 기록합니다.
비출혈 중증도의 변화는 참가자의 일일 일지에서 측정된 매주 모든 출혈 사건의 지속 시간의 합으로부터 측정됩니다.
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96주 동안 매일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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비출혈 중증도 점수(ESS)의 변화
기간: 기준선, 12주차, 24주차, 36주차, 48주차, 60주차, 72주차, 84주차, 96주차
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코피 중증도 점수는 HHT 관련 코 출혈의 중증도를 계산하는 데 사용되는 6개 항목 설문지입니다.
각 질문은 지난 3개월 동안 피험자의 전형적인 증상에 관한 것입니다.
처음 세 가지 질문은 빈도, 기간 및 강도와 관련이 있습니다.
네 번째 질문은 코피로 치료를 받았는지 여부입니다.
나머지 두 질문은 빈혈의 존재와 코피로 인한 수혈의 필요성과 관련이 있습니다.
그 결과 비출혈 중증도 점수는 다음과 같이 다양합니다. 없음 0-1, 경증 출혈 >1-4, 중등도 출혈 >4-7 및 >7-10은 중증 출혈입니다.
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기준선, 12주차, 24주차, 36주차, 48주차, 60주차, 72주차, 84주차, 96주차
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기저선으로부터의 변화에 의한 만성 출혈 관련 조치
기간: 기준선, 12주, 18주, 24주, 30주, 36주, 42주, 48주, 60주, 66주, 72주, 78주, 84주, 96주
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혈액 샘플을 채취하여 헤모글로빈, 페리틴 및 철분 포화도 수준을 확인하여 만성 출혈의 변화를 측정합니다.
샘플은 베이스라인 값에 대한 조사 제품 이전에 채취됩니다.
이후 비교 분석을 위한 조사 제품 기간 동안 6주마다 측정이 이루어집니다.
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기준선, 12주, 18주, 24주, 30주, 36주, 42주, 48주, 60주, 66주, 72주, 78주, 84주, 96주
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Micro-imaging 측정을 이용한 혈관 기형의 퇴행
기간: 12주차(0일), 36주차, 60주차, 84주차
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모세혈관확장증은 확립된 의료 영상 기술인 반점 분산 광간섭 단층 촬영(SVOCT)을 사용하여 마이크로 영상화됩니다.
마이크로 이미징은 맥관 구조 측정에 사용됩니다.
SVOCT는 모세혈관확장증 병변 면적, 부피, 밀도, 병변 유속 및 부피 유속을 측정합니다.
구조 이미지가 생성됩니다.
이미징은 연구 기간 동안 4개의 시점에서 수행됩니다.
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12주차(0일), 36주차, 60주차, 84주차
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조직 샘플을 이용한 독시사이클린의 작용기전 규명
기간: 36주차, 84주차
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하나의 피부 모세혈관확장증의 펀치 생검이 연구 동안 두 시점에서 수행될 것입니다.
생검 조직 샘플은 매 6개월 활성 대조약(약물) 또는 위약 치료가 끝날 때 채취됩니다.
조직은 병변 혈관 밀도, 혈관 유형 분포(모세관, 세정맥, 소동맥) 및 메커니즘에 대한 통찰력을 위해 분석됩니다.
추가 조사에는 염증, 혈관신생 및 BMP9-ALK1-endoglin-Smad1/5/9 경로 마커(VEGF, MMP-9, cyclooxygenase-2(COX-2), Endoglin, ALK1)에 대한 염색이 포함될 것입니다.
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36주차, 84주차
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바이오마커의 변화 측정
기간: 12주차(0일차), 24주차, 36주차, 48주차, 60주차, 72주차, 84주차, 96주차
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염증, 혈관신생 및 BMP9-ALK1-엔도글린-Smad1/5/9 경로(VEGF, MMP-9, 트롬보스폰딘-2, 적혈구 침강 속도(ESR), C 반응성 단백질(CRP)에 대해 혈청, 혈장 수준을 측정합니다. , 엔도텔린).
바이오마커 샘플은 3개월마다 수집됩니다.
이렇게 하면 각 주체가 처리된 각 사례에 대해 자체 컨트롤을 제공할 수도 있습니다.
바이오마커의 변화가 분석될 것입니다.
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12주차(0일차), 24주차, 36주차, 48주차, 60주차, 72주차, 84주차, 96주차
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Marie E Faughnan, MD MSc FRCPC, St. Michael's Hospital / The University of Toronto
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
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마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 160517448
- Award Number W81XWH-17-1-0429 (기타 보조금/기금 번호: US Depart of Defense)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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독시사이클린 하이클레이트에 대한 임상 시험
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University of California, San FranciscoNational Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID); University of Washington; San... 그리고 다른 협력자들완전한
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The Third Xiangya Hospital of Central South UniversityLivzon Pharmaceutical Group Inc.; Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd.완전한
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Weill Medical College of Cornell UniversityNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI); University of Chicago; University of Pittsburgh 그리고 다른 협력자들종료됨
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US Department of Veterans AffairsColgate-Periogard-Dentsply완전한
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The Third Xiangya Hospital of Central South University모병