Doxycyclin til arvelig hæmoragisk telangiektasi (HHT)

Målet er at studere er at evaluere doxycyclin som en behandling af HHT med den foreslåede "HHT Clinical Trial Protocol". Sjælden sygdom giver en række udfordringer i design af kliniske forsøg, herunder rekrutteringsudfordringer, relaterede magtbegrænsninger og mindre viden om måling af resultater. I betragtning af disse begrænsninger, såvel som den store variabilitet i næseblodsmålinger på tværs af HHT-patienter, er der valgt et crossover-forsøgsdesign, hvor hvert forsøgsperson modtager studielægemidlet og placebo og derfor tjener som deres egen kontrol, inklusive randomisering og blinding, at begrænse bias i måling af dette subjektive resultat.

Denne undersøgelse vil undersøge doxycyclin, givet dets påviste anti-angiogene og anti-inflammatoriske egenskaber, samt overbevisende effekter i arteriovenøse misdannelser (AVM) modeller. Doxycyclin har også fordelene ved en dokumenteret sikkerhed track record til langvarig brug, oral administration og lave omkostninger. Doxycyclin undertrykker vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF)-induceret cerebral matric metalloproteinase-9 (MMP-9) aktivitet in vivo i musemodellen og har også antiinflammatoriske virkninger via hæmning af pro-inflammatoriske cytokiner. I menneskelig hjernevaskulær misdannelsesvæv er der tegn på øget ekspression af MMP-9 og VEGF, og en anden tetracyclin, minocyclin, har svækket hjerneblødning i mus. For nylig rapporterede en lille retrospektiv case-serie vedvarende reduktion i nasal blødning hos syv HHT-patienter behandlet med oral doxycyclin. Vi antager, at oral doxycyclin vil reducere nasal blødning hos HHT-personer gennem antiangiogene og/eller antiinflammatoriske mekanismer, som begge har været impliceret i HHT.

Dette er et dobbeltblindt randomiseret placebo-kontrolleret forsøg (N=30) af oral doxycyclin (100 mg to gange dagligt, 6-måneders forløb) hos HHT-personer med moderat-svær tilbagevendende næseblødning. Lægemiddeldosering og sikkerhedsovervågning vil blive skræddersyet specifikt til det undersøgte middel. Det primære resultat vil være reduktion af blødningsminutter om ugen. Derudover vil vaskulært misdannelsesvæv (kutant) blive opnået før og efter behandling og farvet for inflammatorisk, angiogent og knoglemorfogenetisk protein-9 (BMP9)-activin A-receptor som type1(ALK1)-endoglin-Smad1/5/9 vejmarkører. Derudover vil præ-excision, vaskulære misdannelser blive afbildet med speckle varians optical coherence tomography (SVOCT), in vivo non-invasiv mikro-angiografi for at måle læsionsstruktur, karvolumen og kardensitet, som tidligere beskrevet. Hvis de undersøgte lægemidler er effektive til at reducere nasal blødning, vil dette have vigtige kliniske implikationer for HHT-patienter, og vævet og billeddannelsen kan give vigtig indsigt i mekanismer.