Doxycycline pour la télangiectasie hémorragique héréditaire (HHT)

L'objectif est d'étudier est d'évaluer la doxycycline en tant que traitement du HHT avec le "protocole d'essai clinique HHT" proposé. Les maladies rares présentent un certain nombre de défis dans la conception des essais cliniques, y compris des défis de recrutement, des limitations de puissance connexes et moins de connaissances sur la mesure des résultats. Compte tenu de ces limites, ainsi que de la grande variabilité des mesures d'épistaxis chez les patients HHT, une conception d'essai croisé, chaque sujet recevant le médicament à l'étude et le placebo, et servant donc de son propre contrôle, a été sélectionnée, y compris la randomisation et la mise en aveugle, limiter les biais dans la mesure de ce résultat subjectif.

Cette étude examinera la doxycycline, compte tenu de ses propriétés anti-angiogéniques et anti-inflammatoires démontrées, ainsi que de ses effets convaincants dans les modèles de malformation artério-veineuse (MAV). La doxycycline présente également les avantages d'une sécurité éprouvée pour une utilisation à long terme, une administration orale et un faible coût. La doxycycline supprime l'activité de la métalloprotéinase matricielle cérébrale-9 (MMP-9) induite par le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) in vivo dans le modèle murin et a également des effets anti-inflammatoires, via l'inhibition des cytokines pro-inflammatoires. Dans le tissu de malformation vasculaire du cerveau humain, il existe des preuves d'une expression accrue de MMP-9 et de VEGF et une autre tétracycline, la minocycline, a atténué l'hémorragie cérébrale chez la souris. Récemment, une petite série de cas rétrospectifs a rapporté une réduction soutenue des hémorragies nasales chez sept patients HHT traités avec de la doxycycline orale. Nous émettons l'hypothèse que la doxycycline orale réduira les hémorragies nasales chez les sujets HHT, grâce à des mécanismes anti-angiogéniques et/ou anti-inflammatoires, qui ont tous deux été impliqués dans HHT.

Il s'agit d'un essai randomisé en double aveugle contrôlé par placebo (N = 30) portant sur la doxycycline orale (100 mg deux fois par jour, pendant 6 mois) chez des sujets HHT présentant une hémorragie nasale récurrente modérée à sévère. Le dosage des médicaments et la surveillance de l'innocuité seront adaptés spécifiquement à l'agent étudié. Le résultat principal sera la réduction du nombre de minutes de saignement par semaine. De plus, des tissus de malformation vasculaire (cutanés) seront obtenus avant et après le traitement, et colorés pour les récepteurs inflammatoires, angiogéniques et morphogénétiques osseux de la protéine-9 (BMP9)-activine A comme type1(ALK1)-endogline-Smad1/5/9 marqueurs de chemin. De plus, les malformations vasculaires pré-excision seront imagées avec une tomographie par cohérence optique à variation de chatoiement (SVOCT), une micro-angiographie non invasive in vivo pour mesurer la structure de la lésion, le volume et la densité des vaisseaux, comme décrit précédemment. Si les médicaments étudiés sont efficaces pour réduire l'hémorragie nasale, cela aura des implications cliniques importantes pour les patients HHT, et le tissu et l'imagerie peuvent fournir des informations importantes sur les mécanismes.