Doxiciclina para la telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT)

El objetivo es estudiar es evaluar la doxiciclina como tratamiento para HHT con el "Protocolo de ensayo clínico HHT" propuesto. Las enfermedades raras presentan una serie de desafíos en el diseño de ensayos clínicos, incluidos desafíos de reclutamiento, limitaciones de poder relacionadas y menos conocimiento sobre la medición de resultados. Teniendo en cuenta estas limitaciones, así como la gran variabilidad en las medidas de epistaxis entre los pacientes de HHT, se seleccionó un diseño de ensayo cruzado, en el que cada sujeto recibió el fármaco del estudio y el placebo y, por lo tanto, sirvió como su propio control, incluida la aleatorización y el cegamiento. para limitar el sesgo en la medición de este resultado subjetivo.

Este estudio investigará la doxiciclina, dadas sus propiedades antiangiogénicas y antiinflamatorias demostradas, así como sus efectos convincentes en modelos de malformación arteriovenosa (MAV). La doxiciclina también tiene las ventajas de un historial de seguridad comprobado para uso a largo plazo, administración oral y bajo costo. La doxiciclina suprime la actividad de la metaloproteinasa matricial 9 (MMP-9) cerebral inducida por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) in vivo en el modelo de ratón, y también tiene efectos antiinflamatorios, a través de la inhibición de las citocinas proinflamatorias. En el tejido de malformación vascular del cerebro humano, hay evidencia de una mayor expresión de MMP-9 y VEGF y otra tetraciclina, la minociclina, ha atenuado la hemorragia cerebral en el ratón. Recientemente, una pequeña serie retrospectiva de casos informó una reducción sostenida de la hemorragia nasal en siete pacientes con HHT tratados con doxiciclina oral. Presumimos que la doxiciclina oral reducirá la hemorragia nasal en sujetos HHT, a través de mecanismos antiangiogénicos y/o antiinflamatorios, los cuales han sido implicados en HHT.

Este es un ensayo controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego (N = 30) de doxiciclina oral (100 mg dos veces al día, curso de 6 meses) en sujetos HHT con hemorragia nasal recurrente moderada a grave. La dosificación del fármaco y la vigilancia de la seguridad se adaptarán específicamente al agente estudiado. El resultado primario será la reducción de los minutos de sangrado por semana. Además, el tejido de la malformación vascular (cutánea) se obtendrá antes y después del tratamiento, y se tiñerá para la proteína 9 (BMP9) inflamatoria, angiogénica y morfogenética ósea-receptor de activina A tipo 1 (ALK1)-endoglina-Smad1/5/9 marcadores de ruta. Además, antes de la escisión, se obtendrán imágenes de las malformaciones vasculares con tomografía de coherencia óptica con variación de motas (SVOCT), microangiografía no invasiva in vivo para medir la estructura de la lesión, el volumen y la densidad de los vasos, como se describió anteriormente. Si los medicamentos estudiados son efectivos para reducir la hemorragia nasal, esto tendrá implicaciones clínicas importantes para los pacientes con HHT, y el tejido y las imágenes pueden brindar información importante sobre los mecanismos.