Doxycycline for arvelig hemorragisk telangiectasia (HHT)

Målet er å studere er å evaluere doksycyklin som en behandling for HHT med den foreslåtte "HHT Clinical Trial Protocol". Sjelden sykdom byr på en rekke utfordringer i design av kliniske studier, inkludert rekrutteringsutfordringer, relaterte maktbegrensninger og mindre kunnskap om resultatmåling. Tatt i betraktning disse begrensningene, så vel som den store variasjonen i neseblødningstiltak på tvers av HHT-pasienter, er det valgt et crossover-studiedesign, hvor hvert forsøksperson mottar studiemedikamentet og placebo, og derfor tjener som sin egen kontroll, inkludert randomisering og blinding, å begrense skjevhet i å måle dette subjektive resultatet.

Denne studien vil undersøke doksycyklin, gitt dets demonstrerte anti-angiogene og anti-inflammatoriske egenskaper, samt overbevisende effekter i arteriovenøs misdannelse (AVM) modeller. Doxycycline har også fordelene med en dokumentert sikkerhetshistorikk for langvarig bruk, oral administrering og lave kostnader. Doxycycline undertrykker vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF)-indusert cerebral matrisk metalloproteinase-9 (MMP-9) aktivitet in vivo i musemodellen, og har også anti-inflammatoriske effekter, via hemming av pro-inflammatoriske cytokiner. I menneskelig hjernevaskulær misdannelsesvev er det bevis på økt ekspresjon av MMP-9 og VEGF og et annet tetracyklin, minocyklin, har svekket hjerneblødning i mus. Nylig rapporterte en liten retrospektiv saksserie vedvarende reduksjon i neseblødning hos syv HHT-pasienter behandlet med oral doksycyklin. Vi antar at oral doksycyklin vil redusere neseblødning hos HHT-personer, gjennom anti-angiogene og/eller anti-inflammatoriske mekanismer, som begge har vært implisert i HHT.

Dette er en dobbeltblind randomisert placebokontrollert studie (N=30) med oral doksycyklin (100 mg to ganger daglig, 6-måneders kurs) hos HHT-personer med moderat-alvorlig tilbakevendende neseblødning. Legemiddeldosering og sikkerhetsovervåking vil bli skreddersydd spesifikt til midlet som er studert. Det primære resultatet vil være reduksjon av blødningsminutter per uke. I tillegg vil vaskulært misdannelsesvev (kutant) bli oppnådd før og etter behandling, og farget for inflammatorisk, angiogent og benmorfogenetisk protein-9 (BMP9)-aktivin A-reseptor som type1(ALK1)-endoglin-Smad1/5/9 veimarkører. I tillegg vil pre-eksisjon, vaskulære misdannelser bli avbildet med speckle varians optical coherence tomography (SVOCT), in vivo ikke-invasiv mikro-angiografi for å måle lesjonsstruktur, karvolum og kartetthet, som tidligere beskrevet. Dersom legemidlene som er studert er effektive for å redusere neseblødninger, vil dette ha viktige kliniske implikasjoner for HHT-pasienter, og vevet og bildediagnostikken kan gi viktig innsikt i mekanismer.