Doxiciclina per teleangectasia emorragica ereditaria (HHT)

L'obiettivo è studiare è valutare la doxiciclina come trattamento per l'HHT con il proposto "protocollo di sperimentazione clinica HHT". Le malattie rare presentano una serie di sfide nella progettazione della sperimentazione clinica, comprese le difficoltà di reclutamento, le relative limitazioni di potere e una minore conoscenza della misurazione degli esiti. Considerando queste limitazioni, così come la grande variabilità nelle misure di epistassi tra i pazienti HHT, è stato selezionato un progetto di sperimentazione incrociata, con ogni soggetto che riceve il farmaco in studio e il placebo, e quindi funge da proprio controllo, è stato selezionato, inclusa la randomizzazione e l'accecamento, per limitare la distorsione nella misurazione di questo risultato soggettivo.

Questo studio esaminerà la doxiciclina, date le sue dimostrate proprietà anti-angiogeniche e antinfiammatorie, nonché gli effetti convincenti nei modelli di malformazione arterovenosa (AVM). La doxiciclina ha anche i vantaggi di una comprovata esperienza di sicurezza per l'uso a lungo termine, la somministrazione orale e il basso costo. La doxiciclina sopprime l'attività della metalloproteinasi-9 matrica cerebrale (MMP-9) indotta dal fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) in vivo nel modello murino e ha anche effetti antinfiammatori, attraverso l'inibizione delle citochine pro-infiammatorie. Nel tessuto di malformazione vascolare del cervello umano, vi è evidenza di una maggiore espressione di MMP-9 e VEGF e un'altra tetraciclina, la minociclina, ha attenuato l'emorragia cerebrale nel topo. Recentemente, una piccola serie di casi retrospettivi ha riportato una riduzione sostenuta dell'emorragia nasale in sette pazienti HHT trattati con doxiciclina orale. Ipotizziamo che la doxiciclina orale ridurrà l'emorragia nasale nei soggetti HHT, attraverso meccanismi anti-angiogenici e/o antinfiammatori, entrambi implicati nell'HHT.

Questo è uno studio in doppio cieco randomizzato controllato con placebo (N = 30) di doxiciclina orale (100 mg due volte al giorno, corso di 6 mesi) in soggetti HHT con emorragia nasale ricorrente moderata-grave. Il dosaggio del farmaco e il monitoraggio della sicurezza saranno adattati specificamente all'agente studiato. L'esito primario sarà la riduzione dei minuti di sanguinamento a settimana. Inoltre, il tessuto malformativo vascolare (cutaneo) sarà ottenuto pre e post-trattamento e colorato per il recettore infiammatorio, angiogenico e della proteina morfogenetica ossea-9 (BMP9)-attivina A come il tipo 1 (ALK1)-endoglin-Smad1/5/9 indicatori di percorso. Inoltre, pre-escissione, le malformazioni vascolari saranno visualizzate con tomografia a coerenza ottica a varianza speckle (SVOCT), microangiografia non invasiva in vivo per misurare la struttura della lesione, il volume e la densità del vaso, come descritto in precedenza. Se i farmaci studiati sono efficaci nel ridurre l'emorragia nasale, ciò avrà importanti implicazioni cliniche per i pazienti con HHT e il tessuto e l'imaging possono fornire importanti approfondimenti sui meccanismi.