Doxycyklin pro hereditární hemoragickou teleangiektázii (HHT)
Zkřížená studie s doxycyklinem pro dědičnou hemoragickou teleangiektázii
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Cílem studie je zhodnotit doxycyklin jako léčbu HHT s navrhovaným "HHT Clinical Trial Protocol". Vzácné onemocnění představuje řadu problémů v designu klinických studií, včetně problémů s náborem, souvisejících omezení výkonu a méně znalostí o měření výsledků. S ohledem na tato omezení, stejně jako na velkou variabilitu měření epistaxe u pacientů s HHT, byla vybrána zkřížená studie, kdy každý subjekt dostával studovaný lék a placebo, a proto sloužil jako jeho vlastní kontrola, včetně randomizace a zaslepení, omezit zkreslení při měření tohoto subjektivního výsledku.
Tato studie bude zkoumat doxycyklin, vzhledem k jeho prokázaným antiangiogenním a protizánětlivým vlastnostem, stejně jako přesvědčivým účinkům na modelech arteriovenózní malformace (AVM). Doxycyklin má také výhody prokázané bezpečnosti při dlouhodobém užívání, perorálním podávání a nízké ceně. Doxycyklin potlačuje aktivitu cerebrální matricové metaloproteinázy-9 (MMP-9) indukovanou vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF) in vivo na myším modelu a má také protizánětlivé účinky prostřednictvím inhibice prozánětlivých cytokinů. V lidské mozkové vaskulární malformační tkáni existují důkazy o zvýšené expresi MMP-9 a VEGF a další tetracyklin, minocyklin, zeslabil mozkové krvácení u myší. Nedávno malá retrospektivní série případů zaznamenala trvalé snížení nazálního krvácení u sedmi pacientů s HHT léčených perorálním doxycyklinem. Předpokládáme, že perorální doxycyklin sníží nosní krvácení u HHT subjektů prostřednictvím antiangiogenních a/nebo protizánětlivých mechanismů, z nichž oba se podílejí na HHT.
Toto je dvojitě zaslepená randomizovaná placebem kontrolovaná studie (N=30) perorálního doxycyklinu (100 mg dvakrát denně, 6měsíční kúra) u HHT subjektů se středně závažným až závažným recidivujícím nazálním krvácením. Dávkování léku a monitorování bezpečnosti budou přizpůsobeny speciálně zkoumanému látce. Primárním výsledkem bude snížení počtu minut krvácení za týden. Kromě toho bude před a po léčbě získána tkáň vaskulární malformace (kutánní) a obarvena na zánětlivý, angiogenní a kostní morfogenetický protein-9 (BMP9)-aktivin A receptor typu 1(ALK1)-endoglin-Smad1/5/9 značky cesty. Kromě toho budou preexcizní vaskulární malformace zobrazeny pomocí optické koherentní tomografie (SVOCT), in vivo neinvazivní mikroangiografie pro měření struktury lézí, objemu cév a hustoty cév, jak bylo popsáno dříve. Pokud jsou studovaná léčiva účinná při snižování nazálního krvácení, bude to mít důležité klinické důsledky pro pacienty s HHT a tkáň a zobrazení mohou poskytnout důležité poznatky o mechanismech.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5B 1W8
- St. Michael's Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk >+ 18 let
- Klinická diagnostika HHT nebo genetická diagnostika HHT
- Známý osobní nebo familiární endoglin (ENG), mutace ALK1 nebo SMAD4
- Epistaxe alespoň 15 minut týdně (průměr za poslední měsíc)
Nejméně dvě teleangiektázy kůže
- Průměr > 2 mm dostupný pro excizní biopsii,
- alespoň dvě další teleangiektázy (kožní nebo slizniční) dostupné pro mikrozobrazování
Schopnost dát písemný informovaný souhlas
- včetně splnění požadavků studie
Kritéria vyloučení:
- Alergie/nesnášenlivost na studovaný lék nebo příbuzné látky
- Nestabilní zdravotní onemocnění
- Akutní infekce
- Kreatinin > horní hranice normálu (ULN)
- Jaterní transaminázy (AST nebo ALT) >= 2x ULN
- Nedávné (do 2 měsíců) použití studovaného léku nebo jiných tetracyklinových látek
- Ženy, které jsou těhotné
- Kojení
- Plánujte otěhotnět během studie
- Hladina beta lidského choriového gonadotropinu (BHCG) <6 IUL (zopakujte test, pokud je 6-24 IU/L)
- Specifické kontraindikace pro studovaný lék
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Crossover Assignment
- Maskování: Trojnásobný
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: doxycyklin Hyklát
subjekty budou léčeny 6měsíční kúrou doxycyklinu perorální tobolkou v dávce 100 mg dvakrát denně
|
Doxycyklin bude podáván po dobu 6 měsíců, po kterých bude následovat vymývací období po dobu 6 měsíců (před nebo po zkřížené intervenci)
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Placebo
subjektům bude podávána perorální kapsle s placebem dvakrát denně po dobu 6 měsíců
|
Placebo bude podáváno po dobu 6 měsíců, poté bude následovat vymývací období po dobu 6 měsíců (před nebo po zkřížené intervenci)
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Snížení závažnosti epistaxe (krvácení z nosu) během 96 týdnů
Časové okno: denně po dobu 96 týdnů
|
Účastníci budou požádáni, aby si vedli denní deník po dobu trvání studie (96 týdnů).
Účastníci budou denně zaznamenávat všechny případy epistaxe, přičemž si budou zaznamenávat dobu trvání v minutách a zda během každého krvácení z nosu došlo k výronu či nikoli.
Změna závažnosti epistaxe bude měřena ze součtu trvání všech krvácivých příhod každý týden, měřeno z denního deníku účastníka.
|
denně po dobu 96 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna skóre závažnosti epistaxe (ESS)
Časové okno: výchozí stav, týden 12, týden 24, týden 36, týden 48, týden 60, týden 72, týden 84, týden 96
|
Skóre závažnosti epistaxe je šestipoložkový dotazník používaný k výpočtu závažnosti krvácení z nosu souvisejícího s HHT.
Každá otázka se týká typických symptomů subjektu v období posledních 3 měsíců.
První tři otázky se týkají frekvence, trvání a intenzity.
Čtvrtá otázka, zda byla nebo nebyla vyhledávána lékařská pomoc kvůli krvácení z nosu.
Zbývající dvě otázky souvisí s přítomností anémie a nutností krevní transfuze z důvodu krvácení z nosu.
Výsledné skóre závažnosti epistaxe se liší mezi; žádné 0-1, mírné krvácení >1-4, střední krvácení >4-7 a >7-10 pro těžké krvácení.
|
výchozí stav, týden 12, týden 24, týden 36, týden 48, týden 60, týden 72, týden 84, týden 96
|
|
Opatření související s chronickým krvácením změnou od výchozí hodnoty
Časové okno: Výchozí stav, týden 12, týden 18, týden 24, týden 30, týden 36, týden 42, týden 48, týden 60, týden 66, týden 72, týden 78, týden 84, týden 96
|
Vzorky krve budou odebrány pro měření změny chronického krvácení sledováním hladiny hemoglobinu, feritinu a saturace železem.
Před zkoušeným produktem budou odebrány vzorky pro základní hodnotu.
Poté bude následovat měření každých šest týdnů během období zkoušeného produktu pro srovnávací analýzu.
|
Výchozí stav, týden 12, týden 18, týden 24, týden 30, týden 36, týden 42, týden 48, týden 60, týden 66, týden 72, týden 78, týden 84, týden 96
|
|
Regrese cévních malformací pomocí mikrozobrazovacích opatření
Časové okno: týden 12 (den 0), týden 36, týden 60, týden 84
|
Teleangiektázy budou mikrozobrazeny pomocí zavedené lékařské zobrazovací techniky speckle variance Optical Coherence Tomography (SVOCT).
Mikrosnímání bude použito pro měření vaskulatury.
SVOCT změří plochu léze telangiektázie, objem a hustotu, rychlost toku lézí a objemový průtok.
Budou generovány strukturální obrázky.
Zobrazování bude prováděno ve čtyřech časových bodech během trvání studie.
|
týden 12 (den 0), týden 36, týden 60, týden 84
|
|
Objasněte mechanismy účinku doxycyklinu pomocí vzorku tkáně
Časové okno: týden 36, týden 84
|
Ve dvou časových bodech během studie bude provedena punčová biopsie jedné kožní teleangiektázie.
Vzorek biopsie tkáně bude odebrán na konci každé 6měsíční léčby aktivním komparátorem (lékem) nebo placebem.
Tkáň bude analyzována na hustotu cév léze, distribuci typů cév (kapilára, venula, arteriola) a na vhled do mechanismů.
Další výzkum bude zahrnovat barvení na markery zánětlivé dráhy, angiogeneze a BMP9-ALK1-endoglin-Smad1/5/9 (VEGF, MMP-9, cyklooxygenáza-2 (COX-2), Endoglin, ALK1).
|
týden 36, týden 84
|
|
Měření změny biomarkerů
Časové okno: týden 12 (den 0), týden 24, týden 36, týden 48, týden 60, týden 72, týden 84, týden 96
|
Sérové a plazmatické hladiny budou měřeny pro zánětlivou, angiogenní a BMP9-ALK1-endoglin-Smad1/5/9 dráhu (VEGF, MMP-9, trombospondin-2, rychlost sedimentace erytrocytů (ESR), C-reaktivní protein (CRP) endotelin).
Vzorky biomarkerů budou odebírány každé 3 měsíce.
To umožní každému subjektu poskytnout také své vlastní kontroly pro každý léčený případ.
Bude analyzována změna biomarkerů.
|
týden 12 (den 0), týden 24, týden 36, týden 48, týden 60, týden 72, týden 84, týden 96
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Marie E Faughnan, MD MSc FRCPC, St. Michael's Hospital / The University of Toronto
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Cévní onemocnění
- Kardiovaskulární choroby
- Hematologická onemocnění
- Vrozené vady
- Kardiovaskulární abnormality
- Hemostatické poruchy
- Hemoragické poruchy
- Cévní malformace
- Teleangiektázie
- Teleangiektázie, dědičné hemoragické
- Antibakteriální látky
- Antiinfekční látky
- Antimalarika
- Antiprotozoální činidla
- Antiparazitní činidla
- Doxycyklin
Další identifikační čísla studie
- 160517448
- Award Number W81XWH-17-1-0429 (Jiné číslo grantu/financování: US Depart of Defense)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .