Doxiciclina para Telangiectasia Hemorrágica Hereditária (HHT)

O objetivo é estudar é avaliar a doxiciclina como um tratamento para HHT com o proposto "HHT Clinical Trial Protocol". A doença rara apresenta uma série de desafios na concepção de ensaios clínicos, incluindo desafios de recrutamento, limitações de poder relacionadas e menos conhecimento sobre a medição dos resultados. Considerando essas limitações, bem como a grande variabilidade nas medidas de epistaxe em pacientes com HHT, foi selecionado um desenho de estudo cruzado, com cada sujeito recebendo o medicamento do estudo e placebo e, portanto, servindo como seu próprio controle, incluindo randomização e cegamento, para limitar o viés na medição desse resultado subjetivo.

Este estudo investigará a doxiciclina, dadas suas propriedades antiangiogênicas e antiinflamatórias demonstradas, bem como efeitos convincentes em modelos de malformação arteriovenosa (MAV). A doxiciclina também tem as vantagens de um histórico de segurança comprovado para uso prolongado, administração oral e baixo custo. A doxiciclina suprime a atividade da metaloproteinase-9 (MMP-9) matricial cerebral induzida pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) in vivo no modelo de camundongo, e também tem efeitos anti-inflamatórios, por meio da inibição de citocinas pró-inflamatórias. No tecido de malformação vascular cerebral humana, há evidências de expressão aumentada de MMP-9 e VEGF e outra tetraciclina, a minociclina, atenuou a hemorragia cerebral no camundongo. Recentemente, uma pequena série retrospectiva de casos relatou redução sustentada da hemorragia nasal em sete pacientes com THH tratados com doxiciclina oral. Nossa hipótese é que a doxiciclina oral reduzirá a hemorragia nasal em indivíduos com THH, por meio de mecanismos antiangiogênicos e/ou anti-inflamatórios, ambos implicados na THH.

Este é um estudo duplo-cego randomizado controlado por placebo (N = 30) de doxiciclina oral (100 mg duas vezes ao dia, curso de 6 meses) em indivíduos com HHT com hemorragia nasal recorrente moderada a grave. A dosagem de medicamentos e o monitoramento de segurança serão adaptados especificamente para o agente estudado. O resultado primário será a redução dos minutos de sangramento por semana. Além disso, o tecido da malformação vascular (cutâneo) será obtido pré e pós-tratamento, e corado para inflamatório, angiogênico e proteína morfogenética óssea-9 (BMP9)-activina A receptor like type1(ALK1)-endoglin- Smad1/5/9 marcadores de percurso. Além disso, pré-excisão, as malformações vasculares serão visualizadas com tomografia de coerência óptica de variância speckle (SVOCT), microangiografia não invasiva in vivo para medir a estrutura da lesão, o volume do vaso e a densidade do vaso, conforme descrito anteriormente. Se os medicamentos estudados forem eficazes na redução da hemorragia nasal, isso terá importantes implicações clínicas para pacientes com HHT, e o tecido e a imagem podem fornecer informações importantes sobre os mecanismos.