Doxycyclin für hereditäre hämorrhagische Teleangiektasien (HHT)

Ziel der Studie ist es, Doxycyclin als Behandlung für HHT mit dem vorgeschlagenen „HHT Clinical Trial Protocol“ zu bewerten. Seltene Krankheiten stellen eine Reihe von Herausforderungen bei der Gestaltung klinischer Studien dar, darunter Herausforderungen bei der Rekrutierung, damit verbundene Leistungsbeschränkungen und weniger Wissen über die Messung der Ergebnisse. In Anbetracht dieser Einschränkungen sowie der großen Variabilität der Epistaxis-Maßnahmen bei HHT-Patienten wurde ein Crossover-Studiendesign ausgewählt, bei dem jeder Proband das Studienmedikament und Placebo erhielt und daher als seine eigene Kontrolle diente, einschließlich Randomisierung und Verblindung. um Verzerrungen bei der Messung dieses subjektiven Ergebnisses zu begrenzen.

In dieser Studie wird Doxycyclin aufgrund seiner nachgewiesenen antiangiogenetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften sowie seiner überzeugenden Wirkung in Modellen für arteriovenöse Fehlbildungen (AVM) untersucht. Doxycyclin hat auch die Vorteile einer nachgewiesenen Sicherheitsbilanz für die Langzeitanwendung, orale Verabreichung und niedrige Kosten. Doxycyclin unterdrückt die durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) induzierte Aktivität der zerebralen Matrizen-Metalloproteinase-9 (MMP-9) in vivo im Mausmodell und hat über die Hemmung entzündungsfördernder Zytokine auch entzündungshemmende Wirkungen. In vaskulärem Fehlbildungsgewebe des menschlichen Gehirns gibt es Hinweise auf eine erhöhte Expression von MMP-9 und VEGF, und ein anderes Tetracyclin, Minocyclin, hat die Gehirnblutung bei der Maus abgeschwächt. Kürzlich berichtete eine kleine retrospektive Fallserie über eine anhaltende Verringerung der Nasenblutung bei sieben HHT-Patienten, die mit oralem Doxycyclin behandelt wurden. Wir nehmen die Hypothese an, dass orales Doxycyclin die Nasenblutung bei HHT-Patienten durch antiangiogenische und/oder entzündungshemmende Mechanismen reduziert, die beide mit HHT in Verbindung gebracht wurden.

Dies ist eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie (N = 30) mit oralem Doxycyclin (100 mg zweimal täglich, 6-monatige Kur) bei HHT-Patienten mit mittelschweren bis schweren rezidivierenden Nasenblutungen. Die Medikamentendosierung und die Sicherheitsüberwachung werden speziell auf den untersuchten Wirkstoff zugeschnitten. Das primäre Ergebnis ist die Verringerung der Blutungsminuten pro Woche. Darüber hinaus wird vaskuläres Malformationsgewebe (kutan) vor und nach der Behandlung gewonnen und auf entzündliche, angiogenen und knochenmorphogenetische Protein-9 (BMP9)-Aktivin-A-Rezeptoren wie Typ1(ALK1)-Endoglin-Smad1/5/9 gefärbt Wegmarkierungen. Darüber hinaus werden vaskuläre Fehlbildungen vor der Exzision mit Speckle-Varianz-Optischer-Kohärenz-Tomographie (SVOCT) und nicht-invasiver In-vivo-Mikroangiographie abgebildet, um die Läsionsstruktur, das Gefäßvolumen und die Gefäßdichte wie zuvor beschrieben zu messen. Wenn die untersuchten Medikamente bei der Reduzierung von Nasenblutungen wirksam sind, wird dies wichtige klinische Auswirkungen auf HHT-Patienten haben, und das Gewebe und die Bildgebung können wichtige Einblicke in die Mechanismen liefern.