Doxycyklin för ärftlig hemorragisk telangiektasi (HHT)

Syftet är att studera är att utvärdera doxycyklin som en behandling för HHT med det föreslagna "HHT Clinical Trial Protocol". Sällsynt sjukdom ger ett antal utmaningar i design av kliniska prövningar, inklusive rekryteringsutmaningar, relaterade maktbegränsningar och mindre kunskap om resultatmätning. Med tanke på dessa begränsningar, såväl som den stora variationen i näsblodsmått mellan HHT-patienter, har en crossover-studiedesign, där varje försöksperson erhåller studieläkemedlet och placebo, och därför fungerar som sin egen kontroll, valts, inklusive randomisering och blindning, att begränsa partiskhet i att mäta detta subjektiva resultat.

Denna studie kommer att undersöka doxycyklin, givet dess påvisade anti-angiogena och antiinflammatoriska egenskaper, samt övertygande effekter i arteriovenösa missbildningar (AVM) modeller. Doxycyklin har också fördelarna med en beprövad säkerhetshistorik för långvarig användning, oral administrering och låg kostnad. Doxycyklin undertrycker vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF)-inducerad cerebral matrisk metalloproteinas-9 (MMP-9) aktivitet in vivo i musmodellen, och har också antiinflammatoriska effekter, via hämning av pro-inflammatoriska cytokiner. I vävnad med vaskulär missbildning i mänsklig hjärna finns det bevis på ökat uttryck av MMP-9 och VEGF och en annan tetracyklin, minocyklin, har försvagat hjärnblödning hos mus. Nyligen rapporterade en liten retrospektiv fallserie ihållande minskning av nasala blödningar hos sju HHT-patienter som behandlats med oral doxycyklin. Vi antar att oralt doxycyklin kommer att minska nasala blödningar hos HHT-patienter, genom anti-angiogena och/eller antiinflammatoriska mekanismer, som båda har varit inblandade i HHT.

Detta är en dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie (N=30) med oralt doxycyklin (100 mg två gånger dagligen, 6-månaders kur) på HHT-personer med måttligt allvarliga återkommande nasala blödningar. Läkemedelsdosering och säkerhetsövervakning kommer att skräddarsys specifikt för det studerade medlet. Det primära resultatet kommer att vara minskning av blödningsminuter per vecka. Dessutom kommer vaskulär missbildningsvävnad (kutan) att erhållas före och efter behandling, och färgas för inflammatoriskt, angiogent och benmorfogenetiskt protein-9 (BMP9)-aktivin A-receptor som typ1(ALK1)-endoglin-Smad1/5/9 vägmarkörer. Dessutom kommer pre-excision, vaskulära missbildningar att avbildas med speckle varians optical coherence tomography (SVOCT), in vivo icke-invasiv mikroangiografi för att mäta lesionsstruktur, kärlvolym och kärltäthet, som tidigare beskrivits. Om de studerade läkemedlen är effektiva för att minska nasala blödningar kommer detta att ha viktiga kliniska konsekvenser för HHT-patienter, och vävnaden och avbildningen kan ge viktiga insikter om mekanismer.