ETC-1907206 与达沙替尼在晚期血液系统恶性肿瘤中的评价

纳入标准：

每位患者（男性或女性）必须满足以下所有标准才能参加本研究：

1. 能够理解书面知情同意书，提供签署和见证的书面知情同意书，并同意遵守方案要求。
2. 基线年龄为 18 岁或以上（美国网站）或 21 岁或以上（新加坡网站）。

3. 至少有 20 个中期细胞的骨髓 (BM) 细胞遗传学分析，在筛选时证实了以下 4 种疾病人群中的任何一种的晚期血液系统恶性肿瘤：

   • CML-AP，Ph+
   • CML-BC，Ph+
   • Ph + 所有
   • 已用尽所有可用疗法的复发难治性 Ph-ALL（对于发生 T315I 突变相关耐药的患者，如果药物可及，则定义为普纳替尼治疗失败）。

4. 符合以下研究亚组之一的定义：

   CML-AP：

   • 外周血或骨髓原始细胞≥ 15% 且 < 30%，或
   • 外周血或骨髓中≥ 20% 嗜碱性粒细胞或
   • ≥ 30% 原始细胞 + 外周血或骨髓中的早幼粒细胞（但 < 30% 原始细胞）或
   • < 100 x 10^9 血小板/L 外周血与治疗无关或
   • 克隆进化的细胞遗传学、遗传学证据和
   • 无髓外病变。

   CML-BC：

   • ≥ 30% 外周血或骨髓原始细胞，或
   • 肝脾肿大以外的髓外疾病。

   Ph+ 所有：

   • ≥ 30% 的血液或骨髓原始细胞和
   • 既往无 CML 病史。

   Ph- 所有：

   • ≥ 10% 的骨髓原始细胞。
5. 基线时 ECOG 表现状态为 0 至 2。
6. 基线时的预期寿命至少为 3 个月。

7. 足够的基线器官功能，包括以下内容（注意不应在基线进行重复测试，除非有足够的理由假设患者通过重新测试会满足纳入标准）：

   1. 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)，除非是由于溶血或有记录的吉尔伯特综合征。
   2. 转氨酶 [天冬氨酸转氨酶 (AST) 和/或丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN]。 [< 5 x ULN 如果存在肿瘤浸润肝]
   3. 凝血酶原时间 (PT) < 1.5 ULN。
   4. 计算的肌酐清除率 ≥ 60 mL/min（Cockcroft 和 Gault 公式）。
   5. 尿液分析结果无临床相关异常。

   6. 血液学：

      • 血红蛋白 > 10 g/dL（输血允许达到的水平）
      • 中性粒细胞 > 1,000/µL
      • 血小板 > 75,000/µL。

   7. 胰腺状况：

      • 脂肪酶 ≤ 1.5 x ULN
      • 淀粉酶 ≤ 1.5 x ULN。
8. 能够服用口服药物并遵循有关服用研究药物的指示（他/她自己或护理人员）。
9. 基线血清妊娠试验阴性加上治疗前第 1 周期第 1 天尿妊娠试验阴性（仅适用于有生育能力的女性）。
10. 自上次接受任何抗癌治疗（达沙替尼、羟基脲、阿那格雷或类固醇除外）以来至少 2 周（14 天）或 5 个半衰期（以较短者为准），或从放疗或大手术到研究药物的首次给药。
11. 任何先前抗癌治疗、手术或放疗的所有非血液学 AE 必须在开始研究药物前 2 周内解决为 NCI CTCAE ≤ 1 级（脱发除外）。
12. 愿意提交血液样本和骨髓样本进行 PK 和药效学 (PD) 分析。

CML-AP Ph+、CML-BC Ph+、Ph- ALL 和 Ph+ ALL 已用尽所有可用疗法的复发难治性疾病患者。

亚组特异性不耐受定义：[对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 或其他经批准的 CML-AP、CML-BC 和 Ph+ ALL 治疗不耐受； Ph-ALL] 的批准治疗定义为：

• 非血液学不耐受：

患者在治疗期间出现 3 级或 4 级毒性，或持续出现 2 级毒性，对最佳管理无反应，包括剂量调整（除非在反应已经不理想的情况下考虑减少剂量不符合患者的最佳利益） : 加速期 (AP)、急变期 (BC) 或 Ph+ ALL 患者的主要血液学反应 (MaHR)； Ph-ALL 的完全缓解 (CR) 或完全血液学反应伴外周血细胞计数 (CRh) 部分血液学恢复。

• 血液学不耐受：

具有 3 级或 4 级毒性 [绝对中性粒细胞计数 (ANC) 或血小板] 的患者，在没有以下情况的情况下将剂量减少至药物制造商推荐的最低剂量后复发的治疗： AP、BC 或 Ph+ ALL 患者的 MaHR； CR 或 CRh 对于 Ph-ALL。

注意：对于达沙替尼，非血液学和血液学不耐受定义为：CTCAE 等级 > 2 需要停药。

排除标准：

符合以下任何标准的患者将被排除在研究之外：

1. 男性患者有生育潜力的性伴侣，但不愿使用高效避孕方法，其中之一包括避孕套。 性活跃的男性患者必须在整个研究期间和治疗结束后的 12 周内在性交期间使用避孕套，并且不应在此期间生育孩子。 输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止研究药物可能通过精液输送。 必须建议男性患者的女性伴侣也使用以下避孕方法之一：

   • 宫内节育器或宫内节育系统；
   • 预先灭菌；或者
   • 完全禁止男性/女性性交。

2. 是具有生育潜力的女性患者，定义为生理上能够怀孕的女性（包括其职业、生活方式或性取向妨碍与男性伴侣发生性行为的女性，以及其伴侣已通过输精管结扎术或其他方式绝育的女性），除非他们在整个研究期间和治疗结束后的 12 周内使用高效的节育方法。 高效的节育方法包括：

   • 完全戒断：当这与患者喜欢的和通常的生活方式一致时，这是一种可接受的方法。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
   • 女性绝育：患者在服用研究药物前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则必须通过后续激素水平评估来确认患者的生殖状态。
   • 男性伴侣绝育：患者有适当的输精管结扎术后文件，证明射精中没有精子。 （对于研究中的女性患者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣。） 这些患者还必须同意使用宫内节育器或宫内节育系统以及屏障避孕方法：避孕套或带有杀精泡沫、凝胶、薄膜或乳膏的封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽），或阴道栓剂。 必须在整个研究期间和停用研究药物后的 12 周内保持可靠的避孕措施。
   • 被认为是绝经后且不具有生育能力的女性：该定义适用于具有适当临床特征（例如，年龄适当、血管舒缩症状史）的自然（自发性）闭经 12 个月或具有 6 个月自发性闭经的女性血清促卵泡激素 (FSH) 水平 > 4000 万国际单位每毫升 (mIU/mL)（仅适用于美国：雌二醇 < 20 pg/mL）或已进行至少 6 周的双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）在开始治疗之前。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当患者的生殖状态已通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育能力。
3. 是怀孕或哺乳期（哺乳期）女性，其中怀孕定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，通过人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 实验室检测阳性（> 5 mIU/mL）确认。
4. 达沙替尼不耐受（血液学和非血液学）。 定义为：CTCAE 等级 >2
5. 在开始研究药物之前，在 2 周或 5 个半衰期内接受过抗癌治疗，以较短者为准（羟基脲、类固醇、别嘌呤醇、非布索坦、拉布立酶和静脉水化除外），或此类治疗的副作用没有在开始研究药物之前的 2 周内解决为 ≤ 1 级。
6. 正在接受伴随的抗癌治疗（羟基脲、类固醇、阿那格雷、别嘌醇、非布司他、拉布立酶和研究药物给药第一周期间的静脉内水合作用除外，或适当时使用皮质类固醇）。
7. 在研究药物首次给药前 2 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内使用过其他研究药物。
8. 在研究药物首次给药前 < 60 天接受过自体或同种异体干细胞移植；
9. 有任何正在进行的移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据。
10. 有其他恶性肿瘤未缓解的证据或过去 3 年内有此类恶性肿瘤的病史（经治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外）。
11. 有中枢神经系统 (CNS) 转移。
12. 有与疾病无关的显着出血障碍。
13. 有长 QT 综合征或根据 Fridericia 方法 (QTcF) > 450 ms 校正的 QT 间期延长的病史。
14. 有完全左束支传导阻滞或心室起搏的心电图证据。
15. 研究者认为 12 导联 ECG 异常会增加参与研究的风险（例如，PR 间期 > 240 ms 的窦性心律或通过重复 ECG 确认的二度或更高房室 (AV) 传导阻滞） .
16. 血压和心率 (HR) 分别高于 160/100 mmHg 和每分钟 100 次 (bpm)，或分别低于 80/50 mm Hg 和 45 bpm，并通过重复评估确认。
17. 正在接受已知与尖端扭转型室性心动过速有关的药物治疗。
18. 有眼科体征或症状，例如闪光和色觉改变。
19. 有 NCI-CTCAE ≥ 2 级（NCI CTCAE 4.03 版）的低钾血症、低钙血症和低镁血症等电解质失衡的证据。
20. 有症状的慢性心力衰竭；不稳定型心绞痛、心律失常。
21. 心脏左心室射血分数 (LVEF) < 40%（通过经胸超声心动图评估）。
22. 在过去 6 个月内有心肌梗塞和/或血栓栓塞病史。
23. 患有不受控制的糖尿病、神经系统或精神疾病、持续的系统性（包括机会性）临床显着感染或研究者认为会排除方案治疗的任何其他显着或不稳定的并发医学疾病。
24. 具有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性病史和/或正在接受联合抗逆转录病毒治疗。
25. 根据研究者的判断，有胃旁路手术史或预先存在的胃肠道疾病可能会干扰药物的正常吸收。
26. 有癫痫病史或中枢神经系统白血病病史。
27. 在 ETC-1907206 首次给药前 7 天内接受细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂或在 ETC-1907206 和达沙替尼首次给药前 14 天内接受 CYP3A4 诱导剂。
28. 不能开始使用达沙替尼 140 mg 每日口服治疗。
29. 不愿意或不能遵守协议