Ocena ETC-1907206 z dasatynibem w zaawansowanych nowotworach hematologicznych

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Każdy pacjent (mężczyzna lub kobieta) musi spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby zostać włączonym do tego badania:

1. Zdolny do zrozumienia pisemnej świadomej zgody, zapewnia podpisaną i poświadczoną pisemną świadomą zgodę oraz zgadza się przestrzegać wymagań protokołu.
2. Wiek 18 lat lub więcej (miejsca w USA) lub 21 lat lub więcej (miejsce w Singapurze) w punkcie odniesienia.

3. Analiza cytogenetyczna szpiku kostnego (BM) z co najmniej 20 komórkami metafazowymi potwierdziła zaawansowane nowotwory hematologiczne w dowolnej z 4 następujących populacji chorób podczas badania przesiewowego:

   • CML-AP, Ph+
   • CML-BC, Ph+
   • Ph+ WSZYSTKO
   • Ph-ALL z chorobą nawrotową i oporną na leczenie, u których wyczerpano wszystkie dostępne metody leczenia (w przypadku pacjentów, u których rozwinęła się oporność związana z mutacją T315I, definicja wymaga niepowodzenia leczenia ponatynibem, jeśli lek jest dostępny).

4. Spełnia definicję jednej z następujących podgrup badawczych:

   CML-AP:

   • ≥ 15% i < 30% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym, lub
   • ≥ 20% bazofilów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym lub
   • ≥ 30% blastów + promielocytów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym (ale < 30% blastów) lub
   • < 100 x 10^9 płytek krwi/L we krwi obwodowej niezwiązanej z terapią lub
   • Cytogenetyczne, genetyczne dowody ewolucji klonalnej i
   • Brak choroby pozaszpikowej.

   CML-BC:

   • ≥ 30% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym, lub
   • choroba pozaszpikowa inna niż hepatosplenomegalia.

   Ph+ WSZYSTKIE:

   • ≥ 30% blastów we krwi lub szpiku kostnym i
   • brak wcześniejszej historii CML.

   Ph- WSZYSTKIE:

   • ≥ 10% blastów w szpiku kostnym.
5. Stan sprawności ECOG od 0 do 2 na linii podstawowej.
6. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące w punkcie wyjścia.

7. Odpowiednia czynność narządu w punkcie wyjściowym, w tym następujące (zwracając uwagę, że powtarzanych badań w punkcie wyjściowym nie należy wykonywać, chyba że istnieją wystarczające powody, aby założyć, że pacjent spełni kryteria włączenia przy ponownym badaniu):

   1. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że wynika z hemolizy lub udokumentowanego zespołu Gilberta.
   2. Transaminazy [aminotransferaza asparaginianowa (AST) i (lub) aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN]. [< 5 x GGN, jeśli obecny jest naciek wątroby z guzem]
   3. Czas protrombinowy (PT) < 1,5 GGN.
   4. Obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (wzór Cockcrofta i Gaulta).
   5. Brak istotnych klinicznie nieprawidłowości w wynikach badania moczu.

   6. Hematologia:

      • Hemoglobina > 10 g/dL (transfuzja dozwolona do osiągnięcia poziomu)
      • Neutrofile > 1000/µl
      • Płytki krwi > 75 000/µl.

   7. Stan trzustki:

      • Lipaza ≤ 1,5 x GGN
      • Amylaza ≤ 1,5 x GGN.
8. Zdolny do przyjmowania leków doustnie i postępowania zgodnie z instrukcjami dotyczącymi przyjmowania badanego leku (samodzielnie lub przez opiekuna).
9. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w momencie rozpoczęcia leczenia oraz ujemny wynik testu ciążowego z moczu w dniu 1. cyklu 1. przed rozpoczęciem leczenia (dotyczy wyłącznie kobiet w wieku rozrodczym).
10. Minimum 2 tygodnie (14 dni) lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od ostatniego zastosowania jakiejkolwiek terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem dazatynibu, hydroksymocznika, anagrelidu lub steroidów) lub 4 tygodnie od naświetlania lub poważnego zabiegu chirurgicznego do pierwsze podanie badanego leku.
11. Wszystkie niehematologiczne zdarzenia niepożądane jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zabiegu chirurgicznego lub radioterapii muszą zostać rozwiązane do stopnia ≤ 1 wg NCI CTCAE (z wyjątkiem łysienia) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
12. Chęć przedłożenia próbek krwi i próbek szpiku kostnego do analiz PK i farmakodynamicznych (PD).

Pacjenci z CML-AP Ph+, CML-BC Ph+, Ph- ALL i Ph+ ALL z chorobą nawrotową i oporną na leczenie, którzy wyczerpali wszystkie dostępne metody leczenia.

Definicja nietolerancji specyficzna dla podgrupy: [nietolerancja inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) lub innych zatwierdzonych metod leczenia CML-AP, CML-BC i Ph+ ALL; do zatwierdzonych metod leczenia Ph-ALL] zdefiniowanych jako:

• Nietolerancja niehematologiczna:

Pacjenci z toksycznością 3. lub 4. stopnia podczas leczenia lub z utrzymującą się toksycznością 2. stopnia, niereagujący na optymalne postępowanie, w tym dostosowanie dawki (chyba że nie uważa się zmniejszenia dawki w najlepszym interesie pacjenta, jeśli odpowiedź jest już suboptymalna) przy braku : duża odpowiedź hematologiczna (MaHR) u pacjentów z fazą akceleracji (AP), przełomem blastycznym (BC) lub Ph+ ALL; całkowita remisja (CR) lub całkowita odpowiedź hematologiczna z częściową regeneracją hematologiczną morfologii krwi obwodowej (CRh) dla Ph-ALL.

• Nietolerancja hematologiczna:

Pacjenci z toksycznością stopnia 3. lub 4. [bezwzględna liczba neutrofili (ANC) lub liczba płytek krwi] podczas terapii, która nawraca po zmniejszeniu dawki do najniższej dawki zalecanej przez producentów leków przy braku: MaHR u pacjentów z AP, BC lub Ph+ ALL; CR lub CRh dla Ph-ALL.

UWAGA: W przypadku dazatynibu nietolerancję niehematologiczną i hematologiczną definiuje się jako: Stopień > 2 wg CTCAE wymagający przerwania leczenia.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z badania:

1. Jest pacjentem płci męskiej mającym partnera seksualnego w wieku rozrodczym, który nie chce stosować wysoce skutecznej metody antykoncepcji, z których jedna obejmuje prezerwatywę. Aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie badania i przez 12 tygodni po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka. Prezerwatywy muszą być używane również przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec potencjalnemu dostarczeniu badanego leku przez płyn nasienny. Partnerkom pacjentów płci męskiej należy zalecić stosowanie jednej z następujących metod antykoncepcji:

   • urządzenie wewnątrzmaciczne lub system wewnątrzmaciczny;
   • uprzednia sterylizacja; Lub
   • całkowita abstynencja od stosunków damsko-męskich.

2. jest pacjentką w wieku rozrodczym, definiowaną jako kobieta fizjologicznie zdolna do zajścia w ciążę (w tym pacjentka, której kariera, styl życia lub orientacja seksualna wyklucza współżycie z partnerem płci męskiej oraz pacjentki, których partnerki zostały wysterylizowane poprzez wazektomię lub w inny sposób), chyba że stosują wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie badania i przez 12 tygodni po zakończeniu leczenia. Do wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń należą:

   • Całkowita abstynencja: Jest to akceptowalna metoda, jeśli jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
   • Sterylizacja kobiet: U pacjentki wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników stan rozrodczy pacjentki musi być potwierdzony kontrolną oceną poziomu hormonów.
   • Sterylizacja partnera: Pacjentka posiada odpowiednią dokumentację po wazektomii braku plemników w ejakulacie. (W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tej pacjentki). Pacjentki te muszą również wyrazić zgodę na stosowanie wkładki wewnątrzmacicznej lub systemu wewnątrzmacicznego ORAZ mechanicznej metody antykoncepcji: prezerwatywy lub kapturka okluzyjnego (diafragmy lub kapturka dopochwowego) z pianką, żelem, filmem lub kremem plemnikobójczym albo czopka dopochwowego. W trakcie badania i przez 12 tygodni po odstawieniu badanego leku należy stosować skuteczną antykoncepcję.
   • Kobiety uważane za pomenopauzalne i niebędące w wieku rozrodczym: Definicja dotyczy kobiet, które miały 12-miesięczny naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub 6-miesięczny spontaniczny brak miesiączki z poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 milionów jednostek międzynarodowych na mililitr (mIU/ml) (tylko dla US: i estradiol < 20 pg/ml) lub przebyta chirurgiczna obustronna resekcja jajników (z wycięciem macicy lub bez) przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego pacjentki w kontrolnej ocenie poziomu hormonów uznaje się, że nie jest ona w stanie zajść w ciążę.
3. Jest kobietą w ciąży lub karmiącą (karmiącą), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem laboratoryjnym testu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) (> 5 mIU/ml).
4. Ma nietolerancję dazatynibu (hematologiczną i niehematologiczną). Zdefiniowane jako: stopień CTCAE >2
5. Otrzymał terapię przeciwnowotworową w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy (z wyjątkiem hydroksymocznika, steroidów, allopurynolu, febuksostatu, rasburykazy i nawodnienia dożylnego) przed rozpoczęciem badania leku lub nie wystąpiły działania niepożądane takiej terapii ustąpiło do stopnia ≤1 w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
6. Otrzymuje jednocześnie terapię przeciwnowotworową (z wyjątkiem hydroksymocznika, sterydów, anagrelidu, allopurynolu, febuksostatu, rasburykazy i nawodnienia dożylnego podczas pierwszego tygodnia podawania badanego leku lub kortykosteroidów, jeśli to konieczne).
7. Stosował inne badane leki w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką badanego leku.
8. Przeszedł autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych < 60 dni przed pierwszą dawką badanego leku;
9. Ma jakiekolwiek dowody na toczącą się chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD).
10. Ma dowody na obecność innego nowotworu złośliwego bez remisji lub historię takiego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat (z wyjątkiem leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy).
11. Ma przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
12. Ma istotne zaburzenie krzepnięcia niezwiązane z chorobą.
13. Ma historię zespołu wydłużonego odstępu QT lub wydłużonego odstępu QT skorygowanego metodą Fridericii (QTcF) > 450 ms.
14. Ma dowód EKG całkowitego bloku lewej odnogi pęczka Hisa lub stymulacji komorowej.
15. Ma nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym EKG, które w ocenie Badacza zwiększają ryzyko udziału w badaniu (np. rytm zatokowy z odstępem PR > 240 ms lub blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia lub wyższego potwierdzony powtórnym EKG) .
16. Ma ciśnienie krwi i tętno (HR) wyższe niż odpowiednio 160/100 mmHg i 100 uderzeń na minutę (bpm) lub niższe niż odpowiednio 80/50 mm Hg i 45 uderzeń na minutę, potwierdzone powtórną oceną.
17. Jest leczony lekami, o których wiadomo, że są związane z Torsade de Pointes.
18. Ma oznaki lub objawy okulistyczne, takie jak błyski i zmiany postrzegania kolorów.
19. Ma dowody na zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipokalcemia i hipomagnezemia stopnia ≥ 2 wg NCI-CTCAE (wersja 4.03 NCI CTCAE).
20. Ma objawową przewlekłą niewydolność serca; niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca.
21. Ma frakcję wyrzutową lewej komory serca (LVEF) < 40% (ocenianą za pomocą echokardiografii przezklatkowej).
22. Ma historię zawału mięśnia sercowego i/lub choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
23. Ma niekontrolowaną cukrzycę, stan neurologiczny lub psychiatryczny, trwającą ogólnoustrojową (w tym oportunistyczną) klinicznie istotną infekcję lub jakąkolwiek inną istotną lub niestabilną współistniejącą chorobę medyczną, która w opinii Badacza wykluczałaby terapię protokolarną.
24. Ma znaną historię seropozytywności ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i/lub otrzymuje skojarzoną terapię przeciwretrowirusową.
25. Ma historię operacji pomostowania żołądka lub wcześniej istniejące zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać prawidłowe wchłanianie leku, zgodnie z oceną badacza.
26. Ma historię zaburzeń napadowych lub białaczki OUN.
27. Otrzymuje inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką ETC-1907206 lub otrzymuje induktory CYP3A4 w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką ETC-1907206 i dazatynibu.
28. Nie można rozpocząć leczenia dazatynibem w dawce 140 mg na dobę, doustnie.
29. Nie chce lub nie może zastosować się do protokołu