ETC-1907206:n arviointi dasatinibin kanssa pitkälle edenneissä hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

Jokaisen potilaan (mies tai nainen) on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

1. Pystyy ymmärtämään kirjallisen tietoisen suostumuksen, antaa allekirjoitetun ja todistaman kirjallisen tietoisen suostumuksen ja sitoutuu noudattamaan protokollavaatimuksia.
2. Vähintään 18-vuotiaat (Yhdysvaltalaiset sivustot) tai 21 vuotta tai vanhemmat (Singaporen toimipaikka) lähtötasolla.

3. Luuytimen (BM) sytogeneettinen analyysi, jossa oli vähintään 20 metafaasisolua, vahvisti edenneet hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet missä tahansa seuraavista neljästä tautipopulaatiosta seulonnassa:

   • CML-AP, Ph+
   • CML-BC, Ph+
   • Ph+ KAIKKI
   • Ph-ALL, jolla on uusiutunut ja refraktorinen sairaus, jotka ovat käyttäneet loppuun kaiken saatavilla olevan hoidon (potilaille, joille kehittyy T315I-mutaatioon liittyvä resistenssi, määritelmä edellyttää ponatinibihoidon epäonnistumista, jos lääke on saatavilla).

4. Täyttää määritelmän jollekin seuraavista tutkimusalaryhmistä:

   CML-AP:

   • ≥ 15 % ja < 30 % blasti perifeerisessä veressä tai luuytimessä tai
   • ≥ 20 % basofiilejä ääreisveressä tai luuytimessä tai
   • ≥ 30 % blasteja + promyelosyyttejä ääreisveressä tai luuytimessä (mutta < 30 % blasteja) tai
   • < 100 x 10^9 verihiutaletta/l ääreisveressä, joka ei liity hoitoon tai
   • Sytogeneettiset, geneettiset todisteet klonaalisesta evoluutiosta ja
   • Ei ekstramedullaarista sairautta.

   CML-BC:

   • ≥ 30 % blasteja ääreisveressä tai luuytimessä tai
   • muu ekstramedullaarinen sairaus kuin hepatosplenomegalia.

   Ph+ KAIKKI:

   • ≥ 30 % blasteja veressä tai luuytimessä ja
   • ei aiempaa CML-historiaa.

   Ph-ALL:

   • ≥ 10 % blasteja luuytimessä.
5. ECOG-suorituskykytila ​​0–2 lähtötasolla.
6. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta lähtötilanteessa.

7. Riittävä elimen toiminta lähtötilanteessa, mukaan lukien seuraavat (huomaa, että toistuvia testejä lähtötilanteessa ei pitäisi tehdä, ellei ole riittäviä syitä olettaa, että potilas täyttää sisällyttämiskriteerit uudelleentestauksella):

   1. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), ellei se johdu hemolyysistä tai dokumentoidusta Gilbertin oireyhtymästä.
   2. Transaminaasit [aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja/tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN]. [< 5 x ULN, jos maksainfiltraatio kasvaimen kanssa]
   3. Protrombiiniaika (PT) < 1,5 ULN.
   4. Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min (Cockcroftin ja Gaultin kaava).
   5. Ei kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia virtsaanalyysituloksissa.

   6. Hematologia:

      • Hemoglobiini > 10 g/dl (transfuusion sallitaan saavuttaa taso)
      • Neutrofiilit > 1000/µl
      • Verihiutaleet > 75 000/µl.

   7. Haiman tila:

      • Lipaasi ≤ 1,5 x ULN
      • Amylaasi ≤ 1,5 x ULN.
8. Pystyy ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä ja noudattamaan tutkimuslääkkeen ottamista koskevia ohjeita (joko itse tai hoitajan toimesta).
9. Negatiivinen seerumin raskaustesti lähtötilanteessa plus negatiivinen virtsaraskaustesti päivänä 1, sykli 1 ennen hoitoa (koskee vain hedelmällisessä iässä olevia naisia).
10. Vähintään 2 viikkoa (14 päivää) tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on lyhyempi) viimeisestä syövänvastaisen hoidon (paitsi dasatinibi, hydroksiurea, anagrelidi tai steroidit) saamisesta tai 4 viikkoa säteilystä tai suuresta leikkauksesta tutkimuslääkkeen ensimmäinen anto.
11. Kaikki aiemman syövän vastaisen hoidon, leikkauksen tai sädehoidon ei-hematologiset haittavaikutukset on ratkaistava NCI CTCAE Grade ≤ 1:ksi (paitsi hiustenlähtö) 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
12. Valmis toimittamaan veri- ja luuydinnäytteet PK- ja farmakodynaamisiin (PD) analyyseihin.

CML-AP Ph+-, CML-BC Ph+-, Ph-ALL- ja Ph+ ALL -potilaat, joilla on uusiutunut ja refraktorinen sairaus ja jotka ovat käyttäneet loppuun kaiken saatavilla olevan hoidon.

Alaryhmäkohtainen intoleranssin määritelmä: [Tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden (TKI) tai muiden hyväksyttyjen CML-AP:n, CML-BC:n ja Ph+ ALL:n hoitojen intoleranssi; hyväksyttyihin Ph-ALL-hoitoihin] määritellään seuraavasti:

• Ei-hematologinen intoleranssi:

Potilaat, joilla on asteen 3 tai 4 toksisuus hoidon aikana tai jatkuva asteen 2 toksisuus, jotka eivät reagoi optimaaliseen hoitoon, mukaan lukien annoksen muuttaminen (ellei annoksen pienentämistä pidetä potilaan edun mukaisena, jos vaste on jo suboptimaalinen) : merkittävä hematologinen vaste (MaHR) kiihtyvässä vaiheessa (AP), blastikriisissä (BC) tai Ph+ ALL -potilailla; täydellinen remissio (CR) tai täydellinen hematologinen vaste ja perifeerisen verenkuvan (CRh) osittainen hematologinen palautuminen Ph-ALL:lle.

• Hematologinen intoleranssi:

Potilaat, joilla on asteen 3 tai 4 toksisuus [absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) tai verihiutaleet] hoidon aikana, joka toistuu annoksen pienentämisen jälkeen lääkevalmistajien suosittelemaan pienimpään annokseen ilman: MaHR AP-, BC- tai Ph+ ALL -potilaille; CR tai CRh Ph-ALL:lle.

HUOMAUTUS: Dasatinibin ei-hematologinen ja hematologinen intoleranssi määritellään seuraavasti: CTCAE-aste > 2, joka vaatii keskeyttämistä.

POISTAMISKRITEERIT:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Onko miespotilas, jolla on hedelmällisessä iässä oleva(t) seksikumppani(t), joka ei ole halukas käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, joista yksi sisältää kondomin. Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on käytettävä kondomia yhdynnän aikana koko tutkimuksen ajan ja 12 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös miehiltä, ​​joille on tehty vasektomia, jotta estetään tutkimuslääkkeen mahdollinen kulkeutuminen siemennesteen kautta. Miespotilaiden naispuolisia kumppaneita tulee neuvoa myös käyttämään jotakin seuraavista ehkäisymenetelmistä:

   • kohdunsisäinen laite tai kohdunsisäinen järjestelmä;
   • ennen sterilointia; tai
   • täydellinen pidättäytyminen miehen/naisen kanssakäymisestä.

2. Onko hedelmällisessä iässä oleva naispotilas, joka määritellään fysiologisesti raskaaksi tulemaan kykeneväksi naiseksi (mukaan lukien nainen, jonka ura, elämäntapa tai seksuaalinen suuntautuminen estää yhdynnän miespuolisen kumppanin kanssa, ja naispuoliset, joiden kumppanit on steriloitu vasektomialla tai muulla tavalla) elleivät he käytä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan ja 12 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat seuraavat:

   • Täydellinen raittius: Tämä on hyväksyttävä menetelmä, kun se on sopusoinnussa potilaan ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
   • Naisen sterilointi: Potilaalle on tehty kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimen ligaatio vähintään 6 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ottamista. Pelkästään munanpoistoleikkauksessa potilaan lisääntymistilanne on täytynyt vahvistaa seurantahormonitason arvioinnilla.
   • Mieskumppanin sterilointi: Potilaalla on asianmukaiset vasektomian jälkeiset asiakirjat siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä. (Tutkimukseen osallistuvien naispotilaiden osalta vasektomialla olevan mieskumppanin tulee olla potilaan ainoa kumppani.) Näiden potilaiden on myös suostuttava käyttämään kohdunsisäistä laitetta tai kohdunsisäistä järjestelmää JA estemenetelmää ehkäisyyn: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa, geeliä, kalvoa tai emulsiovoidetta tai emättimen peräpuikko. Luotettavaa ehkäisyä on ylläpidettävä koko tutkimuksen ajan ja 12 viikon ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.
   • Naiset, joiden katsotaan olevan postmenopausaalisia ja jotka eivät ole hedelmällisessä iässä: Määritelmä koskee naisia, joilla on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. iän mukainen, vasomotoriset oireet historiassa) tai 6 kuukautta spontaani amenorrea seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot > 40 miljoonaa kansainvälistä yksikköä millilitrassa (mIU/ml) (vain Yhdysvalloissa: ja estradioli < 20 pg/ml) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään 6 viikkoa ennen hoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun potilaan lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.
3. Onko raskaana tai imettävä (imettävä) naaras, jossa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, joka on vahvistettu positiivisella ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) laboratoriotestillä (> 5 mIU/ml).
4. Hänellä on dasatinibi-intoleranssi (hematologinen ja ei-hematologinen). Määritelty: CTCAE Grade >2
5. on saanut syöpähoitoa 2 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan kumpi on lyhyempi (paitsi hydroksiurea, steroidit, allopurinoli, febuksostaatti, rasburikaasi ja suonensisäinen nesteytys) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai tällaisen hoidon sivuvaikutukset eivät ole hävisi asteeseen ≤1 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
6. Saa samanaikaista syöpähoitoa (lukuun ottamatta hydroksiureaa, steroideja, anagrelidiä, allopurinolia, febuksostaattia, rasburikaasia ja suonensisäistä nesteytystä tutkimuslääkkeen ensimmäisen viikon aikana tai tarvittaessa kortikosteroideja).
7. On käyttänyt muita tutkimuslääkkeitä 2 viikon tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
8. Hänelle on tehty autologinen tai allogeeninen kantasolusiirto < 60 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta;
9. Onko hänellä todisteita meneillään olevasta graft versus-host -taudista (GVHD).
10. Hänellä on näyttöä toisesta pahanlaatuisesta kasvaimesta, joka ei ole remissiovaiheessa, tai hänellä on ollut tällainen pahanlaatuinen kasvain viimeisten 3 vuoden aikana (paitsi hoidettu ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä).
11. Hänellä on keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä.
12. Hänellä on merkittävä verenvuotohäiriö, joka ei liity sairauteen.
13. Hänellä on ollut pitkä QT-oireyhtymä tai pitkittynyt QT-aika, joka on korjattu Friderician menetelmällä (QTcF) > 450 ms.
14. EKG-näytössä vasemman nipun täydellisestä haarakatkos tai kammiotahdistus.
15. Onko 12-kytkentäisessä EKG:ssa poikkeavuuksia, jotka tutkijan mielestä lisäävät riskiä osallistua tutkimukseen (esim. sinusrytmi PR-välillä > 240 ms tai toisen asteen tai korkeampi eteiskammiokatkos, joka on vahvistettu toistuvalla EKG:lla) .
16. Verenpaine ja syke (HR) ovat korkeammat kuin 160/100 mmHg ja 100 lyöntiä minuutissa (bpm) tai alle 80/50 mm Hg ja 45 lyöntiä minuutissa, mikä vahvistetaan toistuvalla arvioinnilla.
17. Hän saa hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään liittyvän Torsade de Pointes -tautiin.
18. Sillä on oftalmisia merkkejä tai oireita, kuten välähdyksiä ja värin havaitsemisen muutoksia.
19. Sillä on näyttöä elektrolyyttitasapainon häiriintymisestä, kuten hypokalemiasta, hypokalsemiasta ja hypomagnesemiasta NCI-CTCAE Grade ≥ 2 (NCI CTCAE versio 4.03).
20. Hänellä on oireinen krooninen sydämen vajaatoiminta; epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö.
21. Sydämen vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 40 % (arvioitu rintakehän kaikukardiografialla).
22. Sinulla on ollut sydäninfarkti ja/tai tromboembolia viimeisen 6 kuukauden aikana.
23. Hänellä on hallitsematon diabetes mellitus, neurologinen tai psykiatrinen sairaus, meneillään oleva systeeminen (mukaan lukien opportunistiset) kliinisesti merkittävät infektiot tai jokin muu merkittävä tai epästabiili samanaikainen lääketieteellinen sairaus, joka tutkijan mielestä estäisi protokollahoidon.
24. Hänellä on tiedetty seropositiivisuus ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen ja/tai hän saa retrovirusten vastaista yhdistelmähoitoa.
25. Hänellä on aiemmin ollut mahalaukun ohitusleikkaus tai hänellä on aiemmin ollut maha-suolikanavan häiriöitä, jotka voivat häiritä lääkkeen asianmukaista imeytymistä tutkijan arvion mukaan.
26. Sinulla on ollut kouristuskohtauksia tai keskushermoston leukemiaa.
27. Saa sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) estäjiä 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä ETC-1907206-annosta tai saa CYP3A4-indusoijia 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä ETC-1907206- ja dasatinibi-annosta.
28. Hoitoa ei voida aloittaa dasatinibilla 140 mg päivässä suun kautta.
29. Ei halua tai pysty noudattamaan protokollaa