Evaluering af ETC-1907206 med Dasatinib ved avancerede hæmatologiske maligniteter

INKLUSIONSKRITERIER:

Hver patient (mand eller kvinde) skal opfylde alle følgende kriterier for at blive tilmeldt denne undersøgelse:

1. Er i stand til at forstå det skriftlige informerede samtykke, giver underskrevet og bevidnet skriftligt informeret samtykke og accepterer at overholde protokolkravene.
2. Alder 18 år eller ældre (websteder i USA) eller 21 år eller ældre (side i Singapore) ved baseline.

3. Knoglemarv (BM) cytogenetisk analyse med mindst 20 metafaseceller, bekræftede fremskredne hæmatologiske maligniteter i en af ​​de 4 følgende sygdomspopulationer ved screening:

   • CML-AP, Ph+
   • CML-BC, Ph+
   • Ph+ ALLE
   • Ph-ALL med recidiverende og refraktær sygdom, som har opbrugt al tilgængelig behandling (for patienter, der udvikler T315I-mutationsrelateret resistens, kræver definitionen svigt af ponatinib-behandling, hvis lægemidlet er tilgængeligt).

4. Opfylder definitionen for en af ​​følgende undersøgelsesundergrupper:

   CML-AP:

   • ≥ 15 % og < 30 % blast i perifert blod eller knoglemarv, eller
   • ≥ 20 % basofiler i perifert blod eller knoglemarv eller
   • ≥ 30 % blaster + promyelocytter i perifert blod eller knoglemarv (men < 30 % blaster) eller
   • < 100 x 10^9 blodplader/L i perifert blod, der ikke er relateret til terapi eller
   • Cytogenetiske, genetiske beviser for klonal evolution og
   • Ingen ekstramedullær sygdom.

   CML-BC:

   • ≥ 30 % blaster i perifert blod eller knoglemarv, eller
   • anden ekstramedullær sygdom end hepatosplenomegali.

   Ph+ ALLE:

   • ≥ 30 % blaster i blod eller knoglemarv og
   • ingen tidligere historie med CML.

   PH-ALLE:

   • ≥ 10 % blaster i knoglemarv.
5. ECOG-ydelsesstatus på 0 til 2 ved baseline.
6. Forventet levetid på mindst 3 måneder ved baseline.

7. Tilstrækkelig organfunktion ved baseline, herunder følgende (bemærk, at gentagne tests ved baseline ikke bør udføres, medmindre der er tilstrækkelige grunde til at antage, at patienten ville opfylde inklusionskriterierne ved gentestning):

   1. Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes hæmolyse eller dokumenteret Gilbert syndrom.
   2. Transaminaser [aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN]. [< 5 x ULN hvis leverinfiltration med tumor til stede]
   3. Protrombintid (PT) < 1,5 ULN.
   4. Beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min (Cockcroft og Gault formel).
   5. Ingen klinisk relevante abnormiteter i urinanalyseresultaterne.

   6. Hæmatologi:

      • Hæmoglobin > 10 g/dL (transfusion får lov til at nå niveauet)
      • Neutrofiler > 1.000/µL
      • Blodplader > 75.000/µL.

   7. Pancreas status:

      • Lipase ≤ 1,5 x ULN
      • Amylase ≤ 1,5 x ULN.
8. I stand til at tage oral medicin og følge anvisninger vedrørende indtagelse af undersøgelsesmedicin (enten af ​​sig selv eller af omsorgsperson).
9. Negativ serumgraviditetstest ved baseline plus en negativ uringraviditetstest på dag 1, cyklus 1 før behandling (gælder kun kvinder i den fødedygtige alder).
10. Mindst 2 uger (14 dage) eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) siden sidste modtagelse af en kræftbehandling (undtagen dasatinib, hydroxyurinstof, anagrelid eller steroider), eller 4 uger fra stråling eller større operation til første administration af undersøgelseslægemidlet.
11. Alle ikke-hæmatologiske AE'er fra tidligere anti-cancerterapi, kirurgi eller strålebehandling skal behandles til NCI CTCAE Grade ≤ 1 (undtagen alopeci) inden for 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet.
12. Villig til at indsende blodprøver og knoglemarvsprøver til PK og farmakodynamiske (PD) analyser.

CML-AP Ph+, CML-BC Ph+, Ph- ALL og Ph+ ALL patienter med recidiverende og refraktær sygdom, som har opbrugt al tilgængelig behandling.

Subgruppespecifik intolerancedefinition: [Intolerance over for tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) eller andre godkendte behandlinger for CML-AP, CML-BC og Ph+ ALL; til godkendte behandlinger for Ph-ALL] defineret som:

• Ikke-hæmatologisk intolerance:

Patienter med grad 3 eller 4 toksicitet under behandling, eller med vedvarende grad 2 toksicitet, som ikke reagerer på optimal behandling, inklusive dosisjusteringer (medmindre en dosisreduktion ikke anses for at være i patientens bedste interesse, hvis respons allerede er suboptimalt) i fravær af : større hæmatologisk respons (MaHR) for accelereret fase (AP), blast krise (BC) eller Ph+ ALL patienter; fuldstændig remission (CR) eller fuldstændig hæmatologisk respons med delvis hæmatologisk genopretning af perifert blodtal (CRh) for Ph-ALL.

• Hæmatologisk intolerance:

Patienter med grad 3 eller 4 toksicitet [absolut neutrofiltal (ANC) eller blodplader], mens de er i behandling, der er tilbagevendende efter dosisreduktion til den laveste dosis anbefalet af lægemiddelproducenter i fravær af: MaHR for AP-, BC- eller Ph+ ALL-patienter; CR eller CRh for Ph-ALL.

BEMÆRK: For dasatinib er ikke-hæmatologisk og hæmatologisk intolerance defineret som: CTCAE Grade > 2, der kræver seponering.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Er en mandlig patient med seksuelle partner(e) i den fødedygtige alder, som ikke er villig til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, hvoraf den ene omfatter et kondom. Seksuelt aktive mandlige patienter skal bruge kondom under samleje under hele undersøgelsen og i 12 uger efter endt behandling og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre potentiel levering af undersøgelseslægemidlet via sædvæske. Mandlige patienters kvindelige partnere skal rådes til også at bruge en af ​​følgende præventionsmetoder:

   • intrauterin enhed eller intrauterint system;
   • forudgående sterilisering; eller
   • total afholdenhed fra mandligt/kvindeligt samleje.

2. Er en kvindelig patient i den fødedygtige alder, defineret som en kvinde, der er fysiologisk i stand til at blive gravid (herunder en kvinde, hvis karriere, livsstil eller seksuelle orientering udelukker samleje med en mandlig partner, og kvinder, hvis partnere er blevet steriliseret ved vasektomi eller på anden måde), medmindre de bruger en yderst effektiv præventionsmetode gennem hele undersøgelsen og i 12 uger efter endt behandling. Meget effektive metoder til prævention omfatter følgende:

   • Total afholdenhed: Dette er en acceptabel metode, når den er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
   • Kvindelig sterilisation: Patienten har haft en kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst 6 uger før indtagelse af undersøgelseslægemidlet. I tilfælde af en oophorektomi alene skal patientens reproduktionsstatus være bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
   • Mandlig partnersterilisering: Patienten har passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet. (For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomerede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende patient.) Disse patienter skal også acceptere brugen af ​​en intrauterin enhed eller et intrauterint system OG en barrieremetode til prævention: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum, gel, film eller creme eller vaginal stikpille. Pålidelig prævention skal opretholdes under hele undersøgelsen og i 12 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
   • Kvinder anses for postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder: Definitionen gælder for kvinder, der har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller 6 måneders spontan amenoré med serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer > 40 millioner internationale enheder pr. milliliter (mIU/mL) (kun for USA: og østradiol < 20 pg/ml) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) i mindst 6 uger inden behandlingen påbegyndes. I tilfælde af ooforektomi alene anses hun for ikke at være i den fødedygtige alder, når patientens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
3. Er en gravid eller ammende (ammende) kvinde, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv human choriongonadotropin (hCG) laboratorietest (> 5 mIU/ml).
4. Har dasatinib intolerance (hæmatologisk og ikke-hæmatologisk). Defineret som: CTCAE Grade >2
5. Har modtaget kræftbehandling inden for 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest (bortset fra hydroxyurinstof, steroider, allopurinol, febuxostat, rasburicase og intravenøs hydrering), før påbegyndelse af studielægemidlet, eller bivirkningerne af en sådan terapi har ikke forsvandt til grad ≤1 inden for 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet.
6. Får samtidig anticancerbehandling (undtagen hydroxyurinstof, steroider, anagrelid, allopurinol, febuxostat, rasburicase og intravenøs hydrering i løbet af den første uge af administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet eller kortikosteroider, hvis det er relevant).
7. Har brugt andre forsøgslægemidler inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Har gennemgået autolog eller allogen stamcelletransplantation < 60 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
9. Har nogen tegn på igangværende graft-versus-host-sygdom (GVHD).
10. Har tegn på en anden malignitet, der ikke er i remission eller har haft en sådan malignitet i anamnesen inden for de sidste 3 år (bortset fra behandlet basal- eller pladecellekarcinom i huden eller in situ cancer i livmoderhalsen).
11. Har metastaser i centralnervesystemet (CNS).
12. Har betydelig blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til sygdommen.
13. Har en historie med langt QT-syndrom eller forlænget QT-interval korrigeret baseret på Fridericias metode (QTcF) > 450 ms.
14. Har EKG-bevis på fuldstændig venstre grenblok eller ventrikulær pacing.
15. Har abnormiteter i 12-aflednings-EKG'et, der efter investigatorens opfattelse øger risikoen for at deltage i undersøgelsen (f.eks. sinusrytme med PR-interval > 240 ms eller anden grad eller højere atrioventrikulær (AV) blokering bekræftet af et gentaget EKG) .
16. Har blodtryk og hjertefrekvens (HR) højere end henholdsvis 160/100 mmHg og 100 slag i minuttet (bpm), eller lavere end henholdsvis 80/50 mm Hg og 45 bpm, bekræftet ved en gentagen vurdering.
17. Modtager behandling med lægemidler, der vides at være forbundet med Torsade de Pointes.
18. Har oftalmiske tegn eller symptomer, såsom blink og ændringer i farveopfattelsen.
19. Har tegn på elektrolyt-ubalance såsom hypokaliæmi, hypocalcæmi og hypomagnesæmi af NCI-CTCAE Grade ≥ 2 (NCI CTCAE version 4.03).
20. Har symptomatisk kronisk hjertesvigt; ustabil angina pectoris, hjertearytmi.
21. Har hjerte venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % (vurderet ved transthorax ekkokardiografi).
22. Har en historie med myokardieinfarkt og/eller tromboemboli inden for de seneste 6 måneder.
23. Har ukontrolleret diabetes mellitus, neurologisk eller psykiatrisk tilstand, en igangværende systemisk (herunder opportunistisk) klinisk signifikante infektioner eller enhver anden væsentlig eller ustabil samtidig medicinsk sygdom, som efter investigatorens mening ville udelukke protokolbehandling.
24. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) seropositivitet og/eller modtager antiretroviral kombinationsbehandling.
25. Har en historie med gastrisk bypass-operation eller med allerede eksisterende gastrointestinale lidelser, der kan interferere med korrekt absorption af lægemidlet, ifølge Investigators vurdering.
26. Har tidligere haft anfaldsforstyrrelser eller CNS leukæmi.
27. Får cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hæmmere inden for 7 dage før den første dosis af ETC-1907206 eller modtager CYP3A4-inducere inden for 14 dage før den første dosis af ETC-1907206 og dasatinib.
28. Kan ikke starte behandling med dasatinib 140 mg dagligt, oralt.
29. Er uvillig eller ude af stand til at overholde protokollen