Az ETC-1907206 értékelése dasatinibbel előrehaladott hematológiai rosszindulatú daganatokban

BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

Minden páciensnek (férfinak vagy nőnek) meg kell felelnie az összes alábbi kritériumnak ahhoz, hogy részt vegyen ebben a vizsgálatban:

1. Képes megérteni az írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezést, aláírt és tanúvallomásos írásbeli tájékoztatáson alapuló hozzájárulást ad, és vállalja, hogy megfelel a protokoll követelményeinek.
2. 18 éves vagy idősebb (amerikai telephelyek) vagy 21 éves vagy idősebb (szingapúri telephely) az alaphelyzetben.

3. A csontvelő (BM) citogenetikai elemzése legalább 20 metafázisú sejttel előrehaladott hematológiai rosszindulatú daganatokat igazolt a szűrés során a következő 4 betegségpopuláció bármelyikében:

   • CML-AP, Ph+
   • CML-BC, Ph+
   • Ph+ ALL
   • Kiújult és refrakter betegségben szenvedő Ph-ALL, akik kimerítették az összes elérhető terápiát (azoknál a betegeknél, akiknél a T315I mutációval kapcsolatos rezisztencia alakul ki, a meghatározás megköveteli a ponatinib-kezelés sikertelenségét, ha a gyógyszer hozzáférhető).

4. Megfelel a következő vizsgálati alcsoportok egyikére vonatkozó meghatározásnak:

   CML-AP:

   • ≥ 15% és < 30% blast a perifériás vérben vagy a csontvelőben, vagy
   • ≥ 20% bazofil a perifériás vérben vagy a csontvelőben ill
   • ≥ 30% blasztok + promyelociták a perifériás vérben vagy a csontvelőben (de <30% blasztok) vagy
   • < 100 x 10^9 thrombocyta/l a perifériás vérben a terápiától független vagy
   • A klonális evolúció citogenetikai, genetikai bizonyítékai és
   • Nincs extramedulláris betegség.

   CML-BC:

   • ≥ 30% blastok a perifériás vérben vagy a csontvelőben, ill
   • extramedulláris betegség, kivéve a hepatosplenomegalia.

   Ph+ ALL:

   • ≥ 30% blastok a vérben vagy a csontvelőben és
   • korábban nem fordult elő CML.

   Ph-ALL:

   • ≥ 10% blastok a csontvelőben.
5. Az ECOG teljesítmény állapota 0 és 2 között van az alaphelyzetben.
6. Az alapvonalon legalább 3 hónap várható élettartam.

7. Megfelelő szervműködés a kiindulási állapotnál, beleértve a következőket (figyelembe véve, hogy az alaphelyzetben ismételt vizsgálatokat nem szabad elvégezni, kivéve, ha elegendő ok van feltételezni, hogy a beteg megfelel a felvételi kritériumoknak az újbóli vizsgálattal):

   1. Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve, ha hemolízis vagy dokumentált Gilbert-szindróma eredménye.
   2. Transzaminázok [aszpartát-aminotranszferáz (AST) és/vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 x ULN]. [< A felső határ 5-szöröse, ha májinfiltráció daganattal]
   3. Protrombin idő (PT) < 1,5 ULN.
   4. Számított kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc (Cockcroft és Gault képlet).
   5. Nincsenek klinikailag jelentős eltérések a vizeletvizsgálati eredményekben.

   6. Hematológia:

      • Hemoglobin > 10 g/dl (a transzfúzió elérheti a szintet)
      • Neutrofilek > 1000/µL
      • Vérlemezkék > 75 000/µL.

   7. A hasnyálmirigy állapota:

      • Lipáz ≤ 1,5 x ULN
      • Amiláz ≤ 1,5 x ULN.
8. Képes szájon át szedni a gyógyszert és követni a vizsgálati gyógyszer szedésére vonatkozó utasításokat (akár saját maga, akár gondozója).
9. Negatív szérum terhességi teszt az alaphelyzetben, valamint negatív vizelet terhességi teszt a kezelés előtti 1. napon, az 1. ciklusban (csak fogamzóképes nőkre vonatkozik).
10. Legalább 2 hét (14 nap) vagy 5 felezési idő (amelyik rövidebb) a rákellenes terápia utolsó kézhezvétele óta (kivéve a dazatinibet, a hidroxi-karbamidot, az anagrelidet vagy a szteroidokat), vagy 4 hét a besugárzástól vagy a nagy műtéttől a a vizsgált gyógyszer első beadása.
11. Bármilyen korábbi rákellenes terápia, műtét vagy sugárterápia nem-hematológiai nemkívánatos eseményét NCI CTCAE ≤ 1-es fokozatra kell rendezni (kivéve alopecia) a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 2 héten belül.
12. Hajlandó beadni a vér- és csontvelőmintákat PK és farmakodinámiás (PD) elemzésekhez.

CML-AP Ph+, CML-BC Ph+, Ph-ALL és Ph+ ALL kiújult és refrakter betegségben szenvedő betegek, akik kimerítették az összes elérhető terápiát.

Alcsoport-specifikus intolerancia meghatározása: [Tirozin-kináz inhibitorok (TKI-k) vagy más jóváhagyott CML-AP, CML-BC és Ph+ ALL kezelések intoleranciája; a Ph-ALL által jóváhagyott kezelésekre], amelyek meghatározása a következő:

• Nem hematológiai intolerancia:

3. vagy 4. fokozatú toxicitásban szenvedő betegek a kezelés alatt, vagy tartósan fennálló, 2. fokozatú toxicitásban szenvedő betegek, akik nem reagálnak az optimális kezelésre, ideértve a dózismódosítást (kivéve, ha a dóziscsökkentést nem a beteg legjobb érdekének tekintik, ha a válasz már szuboptimális) : jelentős hematológiai válasz (MaHR) akcelerált fázis (AP), blasztos krízis (BC) vagy Ph+ ALL betegek esetén; teljes remisszió (CR) vagy teljes hematológiai válasz a perifériás vérkép (CRh) részleges hematológiai helyreállításával Ph-ALL esetén.

• Hematológiai intolerancia:

3. vagy 4. fokozatú toxicitásban [abszolút neutrofilszám (ANC) vagy thrombocytaszám] szenvedő betegek olyan terápia alatt, amely a gyógyszergyártók által ajánlott legalacsonyabb dózisra történő csökkentése után ismétlődő terápia hiányában: MaHR AP, BC vagy Ph+ ALL betegeknél; CR vagy CRh Ph-ALL esetén.

MEGJEGYZÉS: A dasatinib esetében a nem hematológiai és hematológiai intolerancia meghatározása a következőképpen történik: CTCAE > 2. fokozat, amely a kezelés abbahagyását igényli.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő betegeket kizárják a vizsgálatból:

1. Fogamzóképes szexuális partnerrel rendelkező férfi beteg, aki nem hajlandó olyan rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni, amely az óvszert is magában foglalja. A szexuálisan aktív férfi betegeknek óvszert kell használniuk a közösülés során a vizsgálat során és a kezelés befejezése után 12 hétig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a vizsgált gyógyszer magfolyadékon keresztüli esetleges kijutását. Férfi betegek női partnereit tanácsolni kell, hogy az alábbi fogamzásgátlási módszerek egyikét is használják:

   • méhen belüli eszköz vagy intrauterin rendszer;
   • előzetes sterilizálás; vagy
   • teljes absztinencia a férfi/női érintkezéstől.

2. Fogamzóképes nőbeteg, fiziológiásan teherbeeső nőként definiálva (beleértve azokat a nőket is, akiknek karrierje, életmódja vagy szexuális irányultsága kizárja a férfi partnerrel való közösülést, valamint azokat a nőket, akiknek partnereit vazektómiával vagy más módon sterilizálták), kivéve, ha rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a kezelés befejezése után 12 hétig. A fogamzásgátlás rendkívül hatékony módszerei a következők:

   • Teljes absztinencia: Ez egy elfogadható módszer, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
   • Női sterilizáció: A beteg kétoldali sebészeti műtéten esett át (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át legalább 6 héttel a vizsgálati gyógyszer bevétele előtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén a beteg reproduktív állapotát utólagos hormonszint felméréssel kell igazolni.
   • Férfi partner sterilizálása: A páciens rendelkezik a megfelelő posztvazektómia dokumentációval arról, hogy az ejakulátumban nincs spermium. (A vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie.) Ezeknek a betegeknek bele kell egyezniük a méhen belüli eszköz vagy méhen belüli rendszer ÉS a fogamzásgátlás gátlási módszerének használatába is: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal, géllel, filmmel vagy krémmel, vagy hüvelykúp. A megbízható fogamzásgátlást fenn kell tartani a vizsgálat során és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 12 hétig.
   • Menopauza utáninak tekintett és nem fogamzóképes nők: A meghatározás azokra a nőkre vonatkozik, akiknek 12 hónapja természetes (spontán) amenorrhoeája volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkorának megfelelő, vazomotoros tünetek az anamnézisben), vagy 6 hónapig spontán amenorrhoeában szenvedtek. a szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje > 40 millió nemzetközi egység milliliterenként (mIU/ml) (csak az Egyesült Államokban: és ösztradiol < 20 pg/ml), vagy legalább 6 hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át (histerektómiával vagy anélkül) a kezelés megkezdése előtt. Egyedül az ophorectomia esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a beteg reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.
3. Vemhes vagy szoptató (szoptató) nőstény, ahol a terhesség a nőstény fogamzás utáni állapota és a vemhesség befejezéséig, amelyet pozitív humán koriongonadotropin (hCG) laboratóriumi teszt igazol (> 5 mIU/ml).
4. Dazatinib intoleranciája van (hematológiai és nem hematológiai). Meghatározása: CTCAE fokozat >2
5. Rákellenes kezelésben részesült 2 héten belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb (kivéve a hidroxi-karbamidot, a szteroidokat, az allopurinolt, a febuxosztátot, a rasburikázt és az intravénás hidratálást), a vizsgálati gyógyszer szedésének megkezdése előtt, vagy az ilyen terápia mellékhatásai nem jelentkeztek fokozat ≤1-re oldódott fel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 2 héten belül.
6. Egyidejűleg rákellenes terápiában részesül (kivéve hidroxi-karbamidot, szteroidokat, anagrelidet, allopurinolt, febuxosztátot, rasburikázt és intravénás hidratálást a vizsgált gyógyszer(ek) beadásának első hetében, vagy adott esetben kortikoszteroidokat).
7. Más vizsgálati gyógyszert alkalmazott a vizsgált gyógyszer első adagja előtti 2 héten vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb).
8. autológ vagy allogén őssejt-transzplantáción esett át < 60 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt;
9. Bármilyen bizonyítéka van a folyamatban lévő graft versus-host betegségre (GVHD).
10. Más, nem remisszióban lévő rosszindulatú daganatra utal, vagy ilyen rosszindulatú daganat szerepelt az elmúlt 3 évben (kivéve a kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát, vagy in situ méhnyakrákot).
11. Központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai vannak.
12. Jelentős vérzési rendellenességei vannak, amelyek nem kapcsolódnak a betegséghez.
13. Anamnézisében hosszú QT-szindróma vagy megnyúlt QT-intervallum szerepel Fridericia módszere alapján (QTcF) > 450 ms.
14. Az EKG-n teljes bal oldali köteg ágblokk vagy kamrai ingerlés látható.
15. A 12 elvezetéses EKG-ban olyan rendellenességek vannak, amelyek a Vizsgáló véleménye szerint növelik a vizsgálatban való részvétel kockázatát (pl. sinusritmus 240 ms-nál nagyobb PR-intervallumnál vagy másodfokú vagy magasabb atrioventrikuláris (AV) blokk, amelyet ismételt EKG igazol) .
16. Vérnyomása és pulzusszáma (HR) magasabb, mint 160/100 Hgmm, illetve 100 ütés/perc (bpm), illetve alacsonyabb, mint 80/50 Hgmm, illetve 45 ütés/perc, amelyet ismételt értékelés igazol.
17. Olyan gyógyszerekkel kezelik, amelyekről ismert, hogy Torsade de Pointes-hoz társulnak.
18. Szemészeti jelei vagy tünetei vannak, például villanások és színérzékelési változások.
19. Bizonyított elektrolit-egyensúlyzavarra, például hypokalaemia, hypocalcaemia és hypomagnesaemia NCI-CTCAE Grade ≥ 2 (NCI CTCAE 4.03 verzió).
20. Tüneti krónikus szívelégtelenségben szenved; instabil angina pectoris, szívritmuszavar.
21. A szív bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) < 40% (transthoracalis echocardiographiával értékelve).
22. Szívinfarktus és/vagy thromboembolia szerepel az elmúlt 6 hónapban.
23. Kontrollálatlan diabetes mellitusa, neurológiai vagy pszichiátriai állapota, folyamatban lévő szisztémás (beleértve az opportunista) klinikailag jelentős fertőzése van, vagy bármilyen más olyan jelentős vagy instabil egyidejű egészségügyi betegsége van, amely a Vizsgáló véleménye szerint kizárná a protokollos terápiát.
24. Ismert, hogy a kórelőzményében humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitivitás szerepel, és/vagy kombinált retrovírusellenes terápiában részesül.
25. A kórelőzményében gyomor-bypass műtét szerepel, vagy olyan gyomor-bélrendszeri rendellenességei vannak, amelyek megzavarhatják a gyógyszer megfelelő felszívódását, a vizsgáló megítélése szerint.
26. Előzményében görcsrohamok vagy központi idegrendszeri leukémia szerepel.
27. Citokróm P450 3A4 (CYP3A4) inhibitorokat kap az ETC-1907206 első adagja előtt 7 napon belül, vagy CYP3A4 induktort kapott az ETC-1907206 és a dazatinib első adagja előtt 14 napon belül.
28. Nem kezdhető el a kezelés napi 140 mg dasatinibbel, szájon át.
29. Nem hajlandó vagy nem tud megfelelni a protokollnak