進行性血液悪性腫瘍におけるダサチニブによるETC-1907206の評価

包含基準:

この研究に登録するには、各患者（男性または女性）が次の基準をすべて満たす必要があります。

1. -書面によるインフォームドコンセントを理解でき、署名および立会いによる書面によるインフォームドコンセントを提供し、プロトコル要件を順守することに同意します。
2. ベースライン時の年齢が 18 歳以上 (米国のサイト) または 21 歳以上 (シンガポールのサイト)。

3. 少なくとも 20 個の中期細胞を用いた骨髄 (BM) 細胞遺伝学的解析により、スクリーニング時に以下の 4 つの疾患集団のいずれかで進行した血液悪性腫瘍が確認されました。

   • CML-AP、Ph+
   • CML-BC、Ph+
   • Ph+ すべて
   • 利用可能なすべての治療法を使い果たした再発性および難治性疾患を有する Ph-ALL (T315I 変異に関連する耐性を発症する患者の場合、薬物が利用可能である場合、定義はポナチニブ治療の失敗を必要とする)。

4. 以下の研究サブグループのいずれかの定義を満たしています。

   CML AP:

   • 末梢血または骨髄中の芽球が15%以上かつ30%未満、または
   • 末梢血または骨髄中の好塩基球が20%以上または
   • 末梢血または骨髄中の 30% 以上の芽球 + 前骨髄球 (ただし芽球は 30% 未満) または
   • 治療に関係のない末梢血中の血小板数が 100 x 10^9/L 未満、または
   • クローン進化の細胞遺伝学的、遺伝的証拠と
   • 髄外疾患なし。

   CML-BC:

   • 末梢血または骨髄中の 30% 以上の芽球、または
   • 肝脾腫以外の髄外疾患。

   Ph+ すべて:

   • 血液または骨髄中の 30% 以上の芽球および
   • CMLの既往歴はありません。

   Ph-ALL:

   • 骨髄中の芽球が10%以上。
5. -ベースラインで0〜2のECOGパフォーマンスステータス。
6. -ベースラインで少なくとも3か月の平均余命。

7. -以下を含むベースラインでの適切な臓器機能（患者が再検査で選択基準を満たすと想定する十分な理由がない限り、ベースラインで繰り返し検査を実施すべきではないことに注意してください）：

   1. -総ビリルビン≤1.5 x正常上限（ULN）、ただし、溶血またはギルバート症候群が記録されている場合を除きます。
   2. トランスアミナーゼ [アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) および/またはアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5 x ULN]。 [腫瘍が存在する肝​​臓浸潤の場合、< 5 x ULN]
   3. -プロトロンビン時間（PT）< 1.5 ULN。
   4. -計算されたクレアチニン クリアランス ≥ 60 mL/分 (Cockcroft and Gault 式)。
   5. 尿検査の結果に臨床的に関連する異常はありません。

   6. 血液学:

      • ヘモグロビン > 10 g/dL (このレベルに達するまで輸血を許可)
      • 好中球 > 1,000/μL
      • 血小板 > 75,000/μL。

   7. 膵臓の状態:

      • リパーゼ≤1.5 x ULN
      • アミラーゼ≤1.5 x ULN。
8. -経口薬を服用し、治験薬の服用に関する指示に従うことができます（自分自身または介護者による）。
9. -ベースラインでの血清妊娠検査が陰性であることに加えて、治療前のサイクル1の1日目の尿妊娠検査が陰性である（出産の可能性のある女性のみに適用される）。
10. 抗がん剤治療（ダサチニブ、ヒドロキシウレア、アナグレリド、ステロイドを除く）を最後に受けてから最低2週間（14日）、または5半減期（どちらか短い方）、または放射線または大手術から4週間治験薬の最初の投与。
11. -以前の抗がん療法、手術、または放射線療法のすべての非血液学的AEは、治験薬を開始する前の2週間以内にNCI CTCAEグレード1以下（脱毛症を除く）に解決する必要があります。
12. -PKおよび薬力学（PD）分析のために血液サンプルと骨髄サンプルを提出する意思があります。

CML-AP Ph+、CML-BC Ph+、Ph-ALL、および Ph+ ALL 患者で、利用可能なすべての治療法を使い果たした再発および難治性疾患の患者。

サブグループ固有の不耐性の定義：[チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）またはCML-AP、CML-BC、およびPh + ALLに対するその他の承認された治療に対する不耐性。 Ph-ALL の承認された治療法] として定義:

• 非血液不耐症:

治療中にグレード 3 または 4 の毒性を有する患者、または持続的なグレード 2 の毒性を有する患者で、最適な管理に反応しない患者。 : 加速期 (AP)、急性転化 (BC)、または Ph+ ALL 患者に対する主要な血液学的反応 (MaHR)。 Ph-ALL の完全寛解 (CR) または末梢血球数の部分的な血液学的回復 (CRh) を伴う完全な血液学的奏効。

• 血液不耐症:

グレード 3 または 4 の毒性 [絶対好中球数 (ANC) または血小板] を有する患者は、次の不在下で医薬品メーカーが推奨する最低用量に減量した後に再発する治療中: AP、BC または Ph+ ALL 患者の MaHR。 Ph-ALL の場合は CR または CRh。

注: ダサチニブの場合、非血液学的および血液学的不耐性は次のように定義されます: CTCAE Grade > 2 中止が必要。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究から除外されます。

1. 出産の可能性のある性的パートナーを持つ男性患者で、コンドームを含む非常に効果的な避妊方法を使用したくない. 性的に活発な男性患者は、研究中および治療終了後 12 週間、性交中にコンドームを使用する必要があり、この期間中は子供をもうけるべきではありません。 精液を介した治験薬の潜在的な送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります。 男性患者の女性パートナーも、次の避妊方法のいずれかを使用するようにアドバイスする必要があります。

   • 子宮内器具または子宮内システム;
   • 事前の滅菌;また
   • 男性/女性の性交を完全に控えること。

2. 出産の可能性のある女性患者であり、生理学的に妊娠することができる女性として定義されます（キャリア、ライフスタイル、または性的指向により男性パートナーとの性交が妨げられる女性、およびパートナーが精管切除またはその他の手段によって不妊手術を受けた女性を含む）、ただし、研究期間中および治療終了後 12 週間にわたって避妊に非常に効果的な方法を使用している場合を除きます。 避妊のための非常に効果的な方法には、次のものがあります。

   • 完全禁酒：これは、患者の好みの通常のライフスタイルと一致する場合、許容される方法です。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
   • -女性の不妊手術：患者は、治験薬を服用する少なくとも6週間前に、外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮を受けています。 卵巣摘出術のみの場合、患者の生殖状態は、フォローアップのホルモンレベル評価によって確認されている必要があります。
   • 男性パートナーの不妊手術: 患者は、精管切除後に精液中に精子が存在しないことを示す適切な文書を持っています。 (研究に参加している女性患者の場合、精管切除された男性パートナーがその患者の唯一のパートナーでなければなりません。) これらの患者は、子宮内避妊器具または子宮内避妊システムの使用、およびバリア避妊方法の使用にも同意する必要があります。コンドームまたは密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ) と殺精子フォーム、ジェル、フィルム、またはクリーム、または膣坐剤。 信頼できる避妊は、試験中および治験薬の中止後12週間維持する必要があります。
   • 閉経後と見なされ、出産の可能性がない女性: この定義は、適切な臨床プロファイル (例えば、適切な年齢、血管運動症状の病歴) を伴う自然 (自然) 無月経が 12 か月ある女性、または-血清卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル> 4000万国際単位/ミリリットル（mIU / mL）（米国のみ：およびエストラジオール<20 pg / mL）または外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）を少なくとも6週間受けた治療開始前。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって患者の生殖状態が確認された場合にのみ、彼女は出産の可能性がないと見なされます。
3. 妊娠中または授乳中 (授乳中) の女性であり、妊娠は受胎後から妊娠終了までの女性の状態として定義され、陽性のヒト絨毛性ゴナドトロピン (hCG) 臨床検査 (> 5 mIU/mL) によって確認されます。
4. ダサチニブ不耐症（血液および非血液）があります。 定義: CTCAE Grade >2
5. -治験薬を開始する前に、2週間または5半減期のいずれか短い方（ヒドロキシウレア、ステロイド、アロプリノール、フェブキソスタット、ラスブリカーゼ、および静脈内水分補給を除く）以内に抗がん療法を受けたか、またはそのような治療の副作用はありません-治験薬を開始する前の2週間以内にグレード1以下に解決。
6. -併用抗がん療法を受けています（ヒドロキシウレア、ステロイド、アナグレリド、アロプリノール、フェブキソスタット、ラスブリカーゼ、および治験薬の最初の週の静脈内水分補給を除く）投与、または適切な場合はコルチコステロイド）。
7. -治験薬の初回投与前の2週間または5半減期（いずれか短い方）以内に他の治験薬を使用したことがあります。
8. -治験薬の初回投与の60日前未満に自家または同種幹細胞移植を受けた;
9. -進行中の移植片対宿主病（GVHD）の証拠があります。
10. -過去3年以内にそのような悪性腫瘍の寛解または病歴がない別の悪性腫瘍の証拠があります（治療された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または子宮頸部の上皮内癌を除く）。
11. 中枢神経系 (CNS) 転移があります。
12. 病気とは関係のない重大な出血性疾患があります。
13. 450ミリ秒を超えるフリデリシア法（QTcF）に基づいて修正されたQT延長症候群または延長QT間隔の病歴があります。
14. -完全な左脚ブロックまたは心室ペーシングのECG証拠があります。
15. -12リードECGに異常があり、治験責任医師の意見では研究に参加するリスクが高くなります（例：PR間隔が240ミリ秒を超える洞調律、または反復ECGによって確認された2度以上の房室（AV）ブロック） .
16. -血圧と心拍数 (HR) がそれぞれ 160/100 mmHg と 100 拍/分 (bpm) よりも高いか、80/50 mm Hg と 45 bpm よりも低いことが、繰り返し評価によって確認されています。
17. Torsade de Pointesに関連することが知られている薬物で治療を受けています。
18. 閃光や色覚の変化など、眼の徴候や症状がある。
19. -NCI-CTCAEグレード2以上の低カリウム血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症などの電解質不均衡の証拠があります（NCI CTCAEバージョン4.03）。
20. 症候性慢性心不全がある;不安定狭心症、不整脈。
21. -心臓の左室駆出率（LVEF）が40％未満（経胸壁心エコー検査で評価）。
22. -過去6か月間に心筋梗塞および/または血栓塞栓症の病歴があります。
23. -制御されていない真性糖尿病、神経学的または精神医学的状態、進行中の全身性（日和見を含む）臨床的に重要な感染症、または治験責任医師の意見ではプロトコル療法を排除するその他の重大または不安定な併存疾患。
24. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）血清陽性の既知の病歴がある、および/または併用抗レトロウイルス療法を受けています。
25. -胃バイパス手術の病歴がある、または治験責任医師の判断によると、薬物の適切な吸収を妨げる可能性のある既存の胃腸障害があります。
26. -発作性疾患またはCNS白血病の病歴があります。
27. -ETC-1907206の初回投与前7日以内にシトクロムP450 3A4（CYP3A4）阻害剤を投与されているか、またはETC-1907206とダサチニブの初回投与前14日以内にCYP3A4インデューサーを投与されています。
28. ダサチニブ 140 mg を毎日経口投与して治療を開始することはできません。
29. プロトコルを遵守したくない、または遵守できない