Avaliação de ETC-1907206 com Dasatinibe em neoplasias hematológicas avançadas

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Cada paciente (homem ou mulher) deve atender a todos os seguintes critérios para ser incluído neste estudo:

1. Capaz de entender o consentimento informado por escrito, fornece consentimento informado por escrito assinado e testemunhado e concorda em cumprir os requisitos do protocolo.
2. Idade de 18 anos ou mais (locais nos EUA) ou 21 anos ou mais (locais de Cingapura) na linha de base.

3. A análise citogenética da medula óssea (BM) com pelo menos 20 células metafásicas confirmou malignidades hematológicas avançadas em qualquer uma das 4 populações de doenças a seguir na triagem:

   • CML-AP, Ph+
   • CML-BC, Ph+
   • Ph+ TODOS
   • Ph-ALL com doença recidivante e refratária que esgotou toda a terapia disponível (para pacientes que desenvolvem resistência relacionada à mutação T315I, a definição requer falha no tratamento com ponatinibe se a droga estiver acessível).

4. Atende à definição para um dos seguintes subgrupos de estudo:

   CML-AP:

   • ≥ 15% e < 30% de blastos no sangue periférico ou na medula óssea, ou
   • ≥ 20% de basófilos no sangue periférico ou medula óssea ou
   • ≥ 30% de blastos + promielócitos no sangue periférico ou na medula óssea (mas < 30% de blastos) ou
   • < 100 x 10^9 plaquetas/L no sangue periférico não relacionado à terapia ou
   • Citogenética, evidência genética da evolução clonal e
   • Sem doença extramedular.

   CML-BC:

   • ≥ 30% de blastos no sangue periférico ou na medula óssea, ou
   • doença extramedular, exceto hepatoesplenomegalia.

   Ph+ TODOS:

   • ≥ 30% de blastos no sangue ou na medula óssea e
   • sem história prévia de LMC.

   Ph-TODOS:

   • ≥ 10% de blastos na medula óssea.
5. Status de desempenho ECOG de 0 a 2 na linha de base.
6. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses na linha de base.

7. Função adequada do órgão na linha de base, incluindo o seguinte (observando que testes repetidos na linha de base não devem ser realizados, a menos que haja razões suficientes para presumir que o paciente atenderia aos critérios de inclusão com o reteste):

   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que resulte de hemólise ou síndrome de Gilbert documentada.
   2. Transaminases [aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN]. [< 5 x LSN se infiltração hepática com tumor presente]
   3. Tempo de protrombina (PT) < 1,5 LSN.
   4. Clearance de creatinina calculado ≥ 60 mL/min (fórmula de Cockcroft e Gault).
   5. Nenhuma anormalidade clinicamente relevante nos resultados do exame de urina.

   6. Hematologia:

      • Hemoglobina > 10 g/dL (transfusão permitida para atingir o nível)
      • Neutrófilos > 1.000/µL
      • Plaquetas > 75.000/µL.

   7. Estado pancreático:

      • Lipase ≤ 1,5 x LSN
      • Amilase ≤ 1,5 x LSN.
8. Capaz de tomar a medicação oral e seguir as instruções sobre como tomar o medicamento do estudo (seja por conta própria ou pelo cuidador).
9. Teste de gravidez de soro negativo na linha de base mais um teste de gravidez de urina negativo no Dia 1, Ciclo 1 antes do tratamento (aplica-se apenas a mulheres com potencial para engravidar).
10. Um mínimo de 2 semanas (14 dias), ou 5 meias-vidas (o que for menor) desde o último recebimento de qualquer terapia anticancerígena (exceto dasatinibe, hidroxiureia, anagrelida ou esteróides), ou 4 semanas desde a radiação ou cirurgia de grande porte até o primeira administração do medicamento do estudo.
11. Todos os EAs não hematológicos de qualquer terapia anti-câncer, cirurgia ou radioterapia anteriores devem ser resolvidos para NCI CTCAE Grau ≤ 1 (exceto alopecia) dentro de 2 semanas antes do início do medicamento do estudo.
12. Disposto a enviar as amostras de sangue e amostras de medula óssea para análises PK e farmacodinâmicas (PD).

Pacientes CML-AP Ph+, CML-BC Ph+, Ph-ALL e Ph+ ALL com doença recidivante e refratária que esgotaram toda a terapia disponível.

Definição de intolerância específica de subgrupo: [Intolerância aos inibidores de tirosina quinase (TKIs) ou outros tratamentos aprovados para CML-AP, CML-BC e Ph+ ALL; para tratamentos aprovados para Ph-ALL] definido como:

• Intolerância não hematológica:

Pacientes com toxicidade de Grau 3 ou 4 durante o tratamento, ou com toxicidade persistente de Grau 2, que não respondem ao tratamento ideal, incluindo ajustes de dose (a menos que uma redução de dose não seja considerada no melhor interesse do paciente se a resposta já estiver abaixo do ideal) na ausência de : resposta hematológica maior (MaHR) para pacientes em fase acelerada (AP), crise blástica (BC) ou Ph+ ALL; remissão completa (CR) ou resposta hematológica completa com recuperação hematológica parcial do hemograma periférico (CRh) para Ph-ALL.

• Intolerância hematológica:

Pacientes com toxicidade de Grau 3 ou 4 [contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ou plaquetas] durante a terapia recorrente após redução da dose para a dose mais baixa recomendada pelos fabricantes de medicamentos na ausência de: MaHR para pacientes com AP, BC ou Ph+ ALL; CR ou CRh para Ph-ALL.

NOTA: Para o dasatinib, intolerância não hematológica e hematológica é definida como: CTCAE Grau > 2 requerendo descontinuação.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:

1. É um paciente do sexo masculino com parceiro(s) sexual(is) com potencial para engravidar que não deseja usar um método contraceptivo altamente eficaz, um dos quais inclui preservativo. Pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem usar preservativo durante as relações sexuais durante todo o estudo e por 12 semanas após o término do tratamento e não devem ser pais neste período. Um preservativo é necessário para ser usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a distribuição potencial da droga do estudo através do fluido seminal. As parceiras de pacientes do sexo masculino devem ser aconselhadas a usar também um dos seguintes métodos contraceptivos:

   • dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino;
   • esterilização prévia; ou
   • abstinência total de sexo masculino/feminino.

2. É uma paciente do sexo feminino com potencial para engravidar, definida como uma mulher fisiologicamente capaz de engravidar (incluindo uma mulher cuja carreira, estilo de vida ou orientação sexual impede relações sexuais com um parceiro masculino e mulheres cujos parceiros foram esterilizados por vasectomia ou outros meios), a menos que estejam usando um método altamente eficaz para controle de natalidade durante o estudo e por 12 semanas após o término do tratamento. Métodos altamente eficazes para controle de natalidade incluem o seguinte:

   • Abstinência total: Este é um método aceitável quando for consistente com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
   • Esterilização feminina: A paciente foi submetida a uma ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes de tomar o medicamento do estudo. No caso de uma ooforectomia isolada, o estado reprodutivo da paciente deve ter sido confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento.
   • Esterilização do parceiro masculino: O paciente tem a documentação pós-vasectomia apropriada da ausência de esperma no ejaculado. (Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente.) Essas pacientes também devem concordar em usar um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino E um método contraceptivo de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma, gel, filme ou creme espermicida ou supositório vaginal. A contracepção confiável deve ser mantida durante todo o estudo e por 12 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo.
   • Mulheres consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar: A definição se aplica a mulheres que tiveram 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou 6 meses de amenorreia espontânea com níveis séricos de hormônio folículo-estimulante (FSH) > 40 milhões de unidades internacionais por mililitro (mIU/mL) (somente para os EUA: e estradiol < 20 pg/mL) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) pelo menos 6 semanas antes de iniciar o tratamento. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da paciente for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar.
3. É uma mulher grávida ou lactante (lactante), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de gonadotrofina coriônica humana (hCG) positivo (> 5 mIU/mL).
4. Tem intolerância ao dasatinib (hematológica e não hematológica). Definido como: Grau CTCAE >2
5. Recebeu terapia anti-câncer dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto (exceto para hidroxiureia, esteróides, alopurinol, febuxostate, rasburicase e hidratação intravenosa), antes de iniciar o medicamento do estudo ou os efeitos colaterais de tal terapia não resolvido para Grau ≤1 dentro de 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo.
6. Está recebendo terapia anticancerígena concomitante (exceto para hidroxiureia, esteróides, anagrelida, alopurinol, febuxostat, rasburicase e hidratação intravenosa durante a primeira semana de administração do(s) medicamento(s) do estudo ou corticosteróides quando apropriado).
7. Usou outros medicamentos em investigação dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento em estudo.
8. Foi submetido a transplante autólogo ou alogênico de células-tronco < 60 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo;
9. Tem qualquer evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) em andamento.
10. Tem evidência de outra malignidade sem remissão ou história de tal malignidade nos últimos 3 anos (exceto para carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado ou câncer in situ do colo do útero).
11. Tem metástases no sistema nervoso central (SNC).
12. Apresenta distúrbio hemorrágico significativo não relacionado à doença.
13. Tem história de síndrome do QT longo ou intervalo QT prolongado corrigido com base no método de Fridericia (QTcF) > 450 ms.
14. Tem evidências de ECG de bloqueio completo do ramo esquerdo ou estimulação ventricular.
15. Tem anormalidades no ECG de 12 derivações que, na opinião do investigador, aumentam o risco de participar do estudo (por exemplo, ritmo sinusal com intervalo PR > 240 ms ou segundo grau ou bloqueio atrioventricular (AV) superior confirmado por um ECG repetido) .
16. Tem pressão arterial e frequência cardíaca (FC) maiores que 160/100 mmHg e 100 batimentos por minuto (bpm), respectivamente, ou menores que 80/50 mmHg e 45 bpm, respectivamente, confirmadas por uma avaliação repetida.
17. Está recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por estarem associados a Torsade de Pointes.
18. Tem sinais ou sintomas oftálmicos, como flashes e alterações na percepção das cores.
19. Tem evidência de desequilíbrio eletrolítico, como hipocalemia, hipocalcemia e hipomagnesemia de Grau NCI-CTCAE ≥ 2 (NCI CTCAE versão 4.03).
20. Tem insuficiência cardíaca crônica sintomática; angina pectoris instável, arritmia cardíaca.
21. Tem fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% (avaliada por ecocardiografia transtorácica).
22. Tem história de infarto do miocárdio e/ou tromboembolismo nos últimos 6 meses.
23. Tem diabetes mellitus não controlada, condição neurológica ou psiquiátrica, uma infecção sistêmica contínua (incluindo oportunista) clinicamente significativa ou qualquer outra doença médica concomitante significativa ou instável que, na opinião do investigador, impediria a terapia de protocolo.
24. Tem um histórico conhecido de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e/ou está recebendo terapia antirretroviral combinada.
25. Tem um histórico de cirurgia de bypass gástrico ou com distúrbios gastrointestinais pré-existentes que podem interferir na absorção adequada do medicamento, de acordo com o julgamento do investigador.
26. Tem história de distúrbios convulsivos ou leucemia do SNC.
27. Está recebendo inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de 7 dias antes da primeira dose de ETC-1907206 ou recebendo indutores de CYP3A4 dentro de 14 dias antes da primeira dose de ETC-1907206 e dasatinibe.
28. Não pode iniciar o tratamento com dasatinib 140 mg por dia, oral.
29. Não quer ou não pode cumprir o protocolo