Evaluación de ETC-1907206 con dasatinib en neoplasias malignas hematológicas avanzadas

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Cada paciente (hombre o mujer) debe cumplir con todos los siguientes criterios para ser inscrito en este estudio:

1. Capaz de comprender el consentimiento informado por escrito, proporciona un consentimiento informado por escrito firmado y presenciado, y acepta cumplir con los requisitos del protocolo.
2. 18 años o más (sitio de EE. UU.) o 21 años o más (sitio de Singapur) al inicio.

3. El análisis citogenético de la médula ósea (BM) con al menos 20 células en metafase confirmó neoplasias malignas hematológicas avanzadas en cualquiera de las siguientes 4 poblaciones de enfermedades en la selección:

   • LMC-AP, Ph+
   • CML-BC, Ph+
   • Ph+ TODO
   • Ph-LLA con enfermedad recidivante y refractaria que han agotado toda la terapia disponible (para pacientes que desarrollan resistencia relacionada con la mutación T315I, la definición requiere el fracaso del tratamiento con ponatinib si el fármaco es accesible).

4. Cumple con la definición de uno de los siguientes subgrupos de estudio:

   LMC-AP:

   • ≥ 15% y < 30% de blastos en sangre periférica o médula ósea, o
   • ≥ 20% de basófilos en sangre periférica o médula ósea o
   • ≥ 30 % de blastos + promielocitos en sangre periférica o médula ósea (pero < 30 % de blastos) o
   • < 100 x 10^9 plaquetas/L en sangre periférica no relacionada con la terapia o
   • Evidencia citogenética, genética de evolución clonal y
   • Sin enfermedad extramedular.

   CML-BC:

   • ≥ 30% de blastos en sangre periférica o médula ósea, o
   • enfermedad extramedular distinta de la hepatoesplenomegalia.

   Ph+ TODOS:

   • ≥ 30% de blastos en sangre o médula ósea y
   • sin antecedentes de leucemia mieloide crónica.

   Ph-TODOS:

   • ≥ 10% de blastos en médula ósea.
5. Estado funcional ECOG de 0 a 2 en la línea de base.
6. Esperanza de vida de al menos 3 meses al inicio.

7. Función adecuada de los órganos al inicio, que incluye lo siguiente (observando que no se deben realizar pruebas repetidas al inicio a menos que haya razones suficientes para suponer que el paciente cumpliría con los criterios de inclusión con la repetición de la prueba):

   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN), a menos que resulte de hemólisis o síndrome de Gilbert documentado.
   2. Transaminasas [aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN]. [< 5 x LSN si hay infiltración hepática con presencia de tumor]
   3. Tiempo de protrombina (TP) < 1,5 LSN.
   4. Depuración de creatinina calculada ≥ 60 ml/min (fórmula de Cockcroft y Gault).
   5. Sin anomalías clínicamente relevantes en los resultados del análisis de orina.

   6. Hematología:

      • Hemoglobina > 10 g/dL (se permite que la transfusión alcance el nivel)
      • Neutrófilos > 1000/µL
      • Plaquetas > 75.000/µL.

   7. Estado pancreático:

      • Lipasa ≤ 1,5 x LSN
      • Amilasa ≤ 1,5 x LSN.
8. Capaz de tomar medicamentos orales y seguir instrucciones con respecto a tomar el fármaco del estudio (ya sea por sí mismo o por un cuidador).
9. Prueba de embarazo en suero negativa al inicio más una prueba de embarazo en orina negativa el día 1, ciclo 1 antes del tratamiento (se aplica solo a mujeres en edad fértil).
10. Un mínimo de 2 semanas (14 días) o 5 vidas medias (lo que sea más corto) desde la última vez que recibió cualquier terapia contra el cáncer (excepto dasatinib, hidroxiurea, anagrelida o esteroides), o 4 semanas desde la radiación o cirugía mayor al primera administración del fármaco del estudio.
11. Todos los EA no hematológicos de cualquier terapia anticancerígena, cirugía o radioterapia previa deben resolverse a un grado NCI CTCAE ≤ 1 (excepto la alopecia) dentro de las 2 semanas previas al inicio del fármaco del estudio.
12. Dispuesto a enviar muestras de sangre y muestras de médula ósea para análisis PK y farmacodinámicos (PD).

Pacientes con CML-AP Ph+, CML-BC Ph+, Ph- ALL y Ph+ ALL con enfermedad recidivante y refractaria que han agotado toda la terapia disponible.

Definición de intolerancia específica del subgrupo: [Intolerancia a los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) u otros tratamientos aprobados para CML-AP, CML-BC y Ph+ ALL; a tratamientos aprobados para Ph-ALL] definido como:

• Intolerancia no hematológica:

Pacientes con toxicidad de Grado 3 o 4 durante el tratamiento, o con toxicidad persistente de Grado 2, que no responden al tratamiento óptimo, incluidos los ajustes de dosis (a menos que no se considere una reducción de la dosis en el mejor interés del paciente si la respuesta ya es subóptima) en ausencia de : respuesta hematológica mayor (MaHR) para pacientes con LLA en fase acelerada (AP), crisis blástica (BC) o Ph+; remisión completa (CR) o respuesta hematológica completa con recuperación hematológica parcial del conteo de sangre periférica (RCh) para Ph-ALL.

• Intolerancia hematológica:

Pacientes con toxicidad de Grado 3 o 4 [recuento absoluto de neutrófilos (ANC) o plaquetas] durante el tratamiento que es recurrente después de la reducción de la dosis a la dosis más baja recomendada por los fabricantes de medicamentos en ausencia de: MaHR para pacientes con AP, BC o Ph+ ALL; CR o CRh para Ph-ALL.

NOTA: Para dasatinib, la intolerancia no hematológica y hematológica se define como: Grado CTCAE > 2 que requiere interrupción.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Es un paciente masculino con pareja(s) sexual(es) en edad fértil que no está dispuesto a usar un método anticonceptivo altamente efectivo, uno de los cuales incluye un condón. Los pacientes masculinos sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales durante todo el estudio y durante las 12 semanas posteriores al final del tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la posible administración del fármaco del estudio a través del líquido seminal. Se debe recomendar a las parejas femeninas de pacientes masculinos que también utilicen uno de los siguientes métodos anticonceptivos:

   • dispositivo intrauterino o sistema intrauterino;
   • esterilización previa; o
   • abstinencia total de relaciones sexuales hombre/mujer.

2. Es una mujer en edad fértil, definida como una mujer fisiológicamente capaz de quedar embarazada (incluida una mujer cuya carrera, estilo de vida u orientación sexual impide tener relaciones sexuales con una pareja masculina, y mujeres cuyas parejas han sido esterilizadas mediante vasectomía u otros medios), a menos que estén usando un método anticonceptivo altamente efectivo durante todo el estudio y durante las 12 semanas posteriores al final del tratamiento. Los métodos altamente efectivos para el control de la natalidad incluyen los siguientes:

   • Abstinencia total: Este es un método aceptable cuando es consistente con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
   • Esterilización femenina: la paciente se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes de tomar el fármaco del estudio. En el caso de una ovariectomía sola, el estado reproductivo de la paciente debe haber sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
   • Esterilización de la pareja masculina: El paciente cuenta con la adecuada documentación posvasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado. (Para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente). Estas pacientes también deben aceptar el uso de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino Y un método anticonceptivo de barrera: condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma, gel, película o crema espermicida, o óvulo vaginal. Se debe mantener un método anticonceptivo fiable durante todo el estudio y durante 12 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio.
   • Mujeres consideradas posmenopáusicas y no en edad fértil: la definición se aplica a las mujeres que han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o 6 meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 millones de unidades internacionales por mililitro (mUI/mL) (solo para EE. UU.: y estradiol < 20 pg/mL) o se han sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) durante al menos 6 semanas antes de iniciar el tratamiento. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la paciente ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
3. Es una mujer embarazada o lactante (lactante), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva (> 5 mUI/mL).
4. Tiene intolerancia a dasatinib (hematológica y no hematológica). Definido como: Grado CTCAE >2
5. Ha recibido terapia contra el cáncer dentro de las 2 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto (excepto hidroxiurea, esteroides, alopurinol, febuxostat, rasburicasa e hidratación intravenosa), antes de comenzar el fármaco del estudio o los efectos secundarios de dicha terapia no han se resolvió a Grado ≤1 dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
6. Está recibiendo tratamiento anticancerígeno concomitante (excepto hidroxiurea, esteroides, anagrelida, alopurinol, febuxostat, rasburicasa e hidratación intravenosa durante la primera semana de la administración del fármaco del estudio o corticosteroides cuando corresponda).
7. Ha usado otros fármacos en investigación dentro de las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Se ha sometido a un trasplante autólogo o alogénico de células madre < 60 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio;
9. Tiene alguna evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en curso.
10. Tiene evidencia de otra malignidad que no está en remisión o antecedentes de tal malignidad en los últimos 3 años (excepto por carcinoma de piel de células basales o escamosas tratado, o cáncer de cuello uterino in situ).
11. Tiene metástasis en el sistema nervioso central (SNC).
12. Tiene un trastorno hemorrágico significativo no relacionado con la enfermedad.
13. Tiene antecedentes de síndrome de QT largo o intervalo QT prolongado corregido según el método de Fridericia (QTcF) > 450 ms.
14. Tiene evidencia ECG de bloqueo completo de rama izquierda o marcapasos ventricular.
15. Tiene anomalías en el ECG de 12 derivaciones que, en opinión del investigador, aumentan el riesgo de participar en el estudio (p. ej., ritmo sinusal con intervalo PR > 240 ms o bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado o superior confirmado por un ECG repetido) .
16. Tiene presión arterial y frecuencia cardíaca (FC) superior a 160/100 mmHg y 100 latidos por minuto (lpm), respectivamente, o inferior a 80/50 mmHg y 45 lpm, respectivamente, confirmado por una evaluación repetida.
17. Está recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que están asociados con Torsade de Pointes.
18. Tiene signos o síntomas oftálmicos, como sofocos y cambios en la percepción del color.
19. Tiene evidencia de desequilibrio electrolítico como hipopotasemia, hipocalcemia e hipomagnesemia de grado ≥ 2 de NCI-CTCAE (NCI CTCAE versión 4.03).
20. Tiene insuficiencia cardíaca crónica sintomática; angina de pecho inestable, arritmia cardiaca.
21. Tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) cardiaca < 40 % (evaluada mediante ecocardiografía transtorácica).
22. Tiene antecedentes de infarto de miocardio y/o tromboembolismo en los últimos 6 meses.
23. Tiene diabetes mellitus no controlada, afección neurológica o psiquiátrica, infecciones sistémicas (incluidas las oportunistas) clínicamente significativas en curso o cualquier otra enfermedad médica concurrente significativa o inestable que, en opinión del investigador, impediría la terapia del protocolo.
24. Tiene un historial conocido de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o está recibiendo una terapia antirretroviral combinada.
25. Tiene antecedentes de cirugía de bypass gástrico o con trastornos gastrointestinales preexistentes que pueden interferir con la absorción adecuada del fármaco, a juicio del Investigador.
26. Tiene antecedentes de trastornos convulsivos o leucemia del SNC.
27. Recibe inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de ETC-1907206 o recibe inductores de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de ETC-1907206 y dasatinib.
28. No se puede iniciar tratamiento con dasatinib 140 mg diarios, vía oral.
29. No quiere o no puede cumplir con el protocolo