Valutazione di ETC-1907206 con Dasatinib nei tumori ematologici avanzati

CRITERIO DI INCLUSIONE:

Ogni paziente (maschio o femmina) deve soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolato in questo studio:

1. In grado di comprendere il consenso informato scritto, fornisce il consenso informato scritto firmato e testimoniato e accetta di rispettare i requisiti del protocollo.
2. Età 18 anni o più (sedi statunitensi) o 21 anni o più (sedi di Singapore) al basale.

3. L'analisi citogenetica del midollo osseo (BM) con almeno 20 cellule in metafase, ha confermato neoplasie ematologiche avanzate in una qualsiasi delle 4 seguenti popolazioni patologiche allo Screening:

   • LMC-AP, Ph+
   • LMC-BC, Ph+
   • Ph+ TUTTI
   • Ph-ALL con malattia recidivante e refrattaria che ha esaurito tutta la terapia disponibile (per i pazienti che sviluppano resistenza correlata alla mutazione T315I, la definizione richiede il fallimento del trattamento con ponatinib se il farmaco è accessibile).

4. Soddisfa la definizione per uno dei seguenti sottogruppi di studio:

   CML-AP:

   • ≥ 15% e < 30% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo, o
   • ≥ 20% di basofili nel sangue periferico o nel midollo osseo o
   • ≥ 30% di blasti + promielociti nel sangue periferico o nel midollo osseo (ma < 30% di blasti) o
   • < 100 x 10^9 piastrine/L nel sangue periferico non correlato alla terapia o
   • Citogenetica, prove genetiche dell'evoluzione clonale e
   • Nessuna malattia extramidollare.

   LMC-BC:

   • ≥ 30% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo, o
   • malattia extramidollare diversa dall'epatosplenomegalia.

   Ph+ TUTTI:

   • ≥ 30% di blasti nel sangue o nel midollo osseo e
   • nessuna storia precedente di LMC.

   Ph- TUTTI:

   • ≥ 10% di blasti nel midollo osseo.
5. Performance status ECOG da 0 a 2 al basale.
6. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi al basale.

7. Adeguata funzionalità dell'organo al basale, incluso quanto segue (osservando che i test ripetuti al basale non devono essere eseguiti a meno che non vi siano motivi sufficienti per ritenere che il paziente soddisfi i criteri di inclusione con un nuovo test):

   1. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), a meno che non derivi da emolisi o sindrome di Gilbert documentata.
   2. Transaminasi [aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN]. [< 5 x ULN se è presente infiltrazione epatica con tumore]
   3. Tempo di protrombina (PT) < 1,5 ULN.
   4. Clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min (formula di Cockcroft e Gault).
   5. Nessuna anomalia clinicamente rilevante nei risultati delle analisi delle urine.

   6. Ematologia:

      • Emoglobina > 10 g/dL (la trasfusione ha permesso di raggiungere il livello)
      • Neutrofili > 1.000/µL
      • Piastrine > 75.000/µL.

   7. Stato pancreatico:

      • Lipasi ≤ 1,5 x ULN
      • Amilasi ≤ 1,5 x ULN.
8. In grado di assumere farmaci per via orale e di seguire le indicazioni relative all'assunzione del farmaco in studio (da solo o dal caregiver).
9. Test di gravidanza su siero negativo al basale più un test di gravidanza sulle urine negativo il giorno 1, ciclo 1 prima del trattamento (si applica solo alle donne in età fertile).
10. Un minimo di 2 settimane (14 giorni) o 5 emivite (a seconda di quale dei due è più breve) dall'ultima assunzione di qualsiasi terapia antitumorale (ad eccezione di dasatinib, idrossiurea, anagrelide o steroidi), o 4 settimane dalla radioterapia o intervento chirurgico maggiore al prima somministrazione del farmaco in studio.
11. Tutti gli eventi avversi non ematologici di qualsiasi precedente terapia antitumorale, chirurgia o radioterapia devono essere risolti al grado NCI CTCAE ≤ 1 (tranne l'alopecia) entro 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
12. Disponibilità a inviare campioni di sangue e campioni di midollo osseo per analisi PK e farmacodinamiche (PD).

Pazienti con LMC-AP Ph+, LMC-BC Ph+, LLA Ph e LLA Ph+ con malattia recidivante e refrattaria che hanno esaurito tutte le terapie disponibili.

Definizione di intolleranza specifica per sottogruppo: [Intolleranza agli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) o altri trattamenti approvati per LMC-AP, LMC-BC e LLA Ph+; ai trattamenti approvati per Ph-ALL] definiti come:

• Intolleranza non ematologica:

Pazienti con tossicità di Grado 3 o 4 durante la terapia, o con tossicità persistente di Grado 2, che non rispondono alla gestione ottimale, compresi gli aggiustamenti della dose (a meno che una riduzione della dose non sia considerata nel migliore interesse del paziente se la risposta è già subottimale) in assenza di : risposta ematologica maggiore (MaHR) per pazienti in fase accelerata (AP), crisi blastica (BC) o LLA Ph+; remissione completa (CR) o risposta ematologica completa con recupero ematologico parziale della conta ematica periferica (CRh) per Ph-ALL.

• Intolleranza ematologica:

Pazienti con tossicità di grado 3 o 4 [conta assoluta dei neutrofili (ANC) o piastrine] durante la terapia ricorrente dopo la riduzione della dose alla dose più bassa raccomandata dai produttori di farmaci in assenza di: MaHR per pazienti con AP, BC o LLA Ph+; CR o CRh per Ph-ALL.

NOTA: per dasatinib, l'intolleranza non ematologica ed ematologica è definita come: Grado CTCAE > 2 che richiede l'interruzione.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. È un paziente maschio con partner sessuali in età fertile che non è disposto a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, uno dei quali include un preservativo. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono usare un preservativo durante i rapporti durante lo studio e per 12 settimane dopo la fine del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da maschi vasectomizzati al fine di prevenire la potenziale somministrazione del farmaco in studio attraverso il liquido seminale. Le partner di sesso femminile di pazienti di sesso maschile devono essere avvisate di utilizzare anche uno dei seguenti metodi contraccettivi:

   • dispositivo intrauterino o sistema intrauterino;
   • previa sterilizzazione; O
   • totale astinenza dai rapporti uomo/donna.

2. È una paziente di sesso femminile in età fertile, definita come una donna fisiologicamente in grado di rimanere incinta (inclusa una donna la cui carriera, stile di vita o orientamento sessuale precluda rapporti con un partner maschile e donne i cui partner sono stati sterilizzati mediante vasectomia o altri mezzi), a meno che non utilizzino un metodo altamente efficace per il controllo delle nascite durante lo studio e per 12 settimane dopo la fine del trattamento. I metodi altamente efficaci per il controllo delle nascite includono quanto segue:

   • Astinenza totale: Questo è un metodo accettabile quando questo è coerente con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
   • Sterilizzazione femminile: la paziente è stata sottoposta a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno 6 settimane prima dell'assunzione del farmaco oggetto dello studio. In caso di sola ovariectomia, lo stato riproduttivo della paziente deve essere confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
   • Sterilizzazione del partner maschile: il paziente ha la documentazione post-vasectomia appropriata dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato. (Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.) Queste pazienti devono anche acconsentire all'uso di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino E di un metodo contraccettivo di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma, gel, pellicola o crema spermicida o supposta vaginale. La contraccezione affidabile deve essere mantenuta durante lo studio e per 12 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio.
   • Donne considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili: la definizione si applica a donne che hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad esempio, età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o 6 mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 milioni di unità internazionali per millilitro (mIU/mL) (solo per gli Stati Uniti: ed estradiolo < 20 pg/mL) o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) da almeno 6 settimane prima di iniziare il trattamento. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della paziente è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.
3. È una donna incinta o che allatta (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG) (> 5 mIU/mL).
4. Ha intolleranza a dasatinib (ematologica e non ematologica). Definito come: Grado CTCAE >2
5. Ha ricevuto una terapia antitumorale entro 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve (ad eccezione di idrossiurea, steroidi, allopurinolo, febuxostat, rasburicase e idratazione per via endovenosa), prima dell'inizio del farmaco in studio o gli effetti collaterali di tale terapia non hanno risolto al Grado ≤1 entro 2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
6. Sta ricevendo una terapia anticancro concomitante (ad eccezione di idrossiurea, steroidi, anagrelide, allopurinolo, febuxostat, rasburicase e idratazione per via endovenosa durante la prima settimana di somministrazione del farmaco in studio o corticosteroidi se appropriato).
7. - Ha utilizzato altri farmaci sperimentali entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più breve) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
8. Ha subito un trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche <60 giorni prima della prima dose del farmaco in studio;
9. Ha qualche evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) in corso.
10. Ha evidenza di un altro tumore maligno non in remissione o storia di tale tumore maligno negli ultimi 3 anni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato o del carcinoma in situ della cervice).
11. Presenta metastasi al sistema nervoso centrale (SNC).
12. Ha un disturbo emorragico significativo non correlato alla malattia.
13. Ha una storia di sindrome del QT lungo o intervallo QT prolungato corretto in base al metodo di Fridericia (QTcF) > 450 ms.
14. Ha evidenza ECG di blocco di branca sinistro completo o stimolazione ventricolare.
15. Presenta anomalie nell'ECG a 12 derivazioni che, a parere dello sperimentatore, aumentano il rischio di partecipazione allo studio (ad es. ritmo sinusale con intervallo PR > 240 ms o blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado o superiore confermato da un ECG ripetuto) .
16. Ha la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca (HR) rispettivamente superiori a 160/100 mmHg e 100 battiti al minuto (bpm) o inferiori rispettivamente a 80/50 mm Hg e 45 bpm, confermate da una valutazione ripetuta.
17. Sta ricevendo un trattamento con farmaci noti per essere associati a Torsade de Pointes.
18. Ha segni o sintomi oftalmici, come lampi e cambiamenti nella percezione del colore.
19. Presenta evidenza di squilibrio elettrolitico come ipokaliemia, ipocalcemia e ipomagnesemia di grado NCI-CTCAE ≥ 2 (NCI CTCAE versione 4.03).
20. Ha un'insufficienza cardiaca cronica sintomatica; angina pectoris instabile, aritmia cardiaca.
21. Ha una frazione di eiezione cardiaca del ventricolo sinistro (LVEF) <40% (valutata mediante ecocardiografia transtoracica).
22. Ha una storia di infarto del miocardio e/o tromboembolia negli ultimi 6 mesi.
23. Ha diabete mellito non controllato, condizione neurologica o psichiatrica, un'infezione sistemica (inclusa opportunistica) clinicamente significativa in corso o qualsiasi altra malattia medica concomitante significativa o instabile che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la terapia del protocollo.
24. Ha una storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e/o sta ricevendo una terapia antiretrovirale di combinazione.
25. Ha una storia di intervento chirurgico di bypass gastrico o con disturbi gastrointestinali preesistenti che possono interferire con il corretto assorbimento del farmaco, secondo il giudizio dello sperimentatore.
26. Ha una storia di disturbi convulsivi o leucemia del sistema nervoso centrale.
27. Riceve inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) entro 7 giorni prima della prima dose di ETC-1907206 o riceve induttori del CYP3A4 entro 14 giorni prima della prima dose di ETC-1907206 e dasatinib.
28. Impossibile iniziare il trattamento con dasatinib 140 mg al giorno, per via orale.
29. Non vuole o non è in grado di rispettare il protocollo