Evaluering av ETC-1907206 med Dasatinib ved avanserte hematologiske maligniteter

INKLUSJONSKRITERIER:

Hver pasient (mann eller kvinne) må oppfylle alle følgende kriterier for å bli registrert i denne studien:

1. Er i stand til å forstå det skriftlige informerte samtykket, gir signert og bevitnet skriftlig informert samtykke, og godtar å overholde protokollkrav.
2. Alder 18 år eller eldre (nettsteder i USA) eller 21 år eller eldre (nettsted i Singapore) ved baseline.

3. Benmarg (BM) cytogenetisk analyse med minst 20 metafaseceller, bekreftet avanserte hematologiske maligniteter i en av de 4 følgende sykdomspopulasjonene ved screening:

   • CML-AP, Ph+
   • CML-BC, Ph+
   • Ph+ ALLE
   • Ph-ALL med residiverende og refraktær sykdom som har brukt opp all tilgjengelig behandling (for pasienter som utvikler T315I-mutasjonsrelatert resistens, krever definisjonen svikt i ponatinib-behandlingen hvis medikamentet er tilgjengelig).

4. Oppfyller definisjonen for en av følgende studieundergrupper:

   CML-AP:

   • ≥ 15 % og < 30 % blast i perifert blod eller benmarg, eller
   • ≥ 20 % basofiler i perifert blod eller benmarg eller
   • ≥ 30 % blaster + promyelocytter i perifert blod eller benmarg (men < 30 % blaster) eller
   • < 100 x 10^9 blodplater/l i perifert blod som ikke er relatert til terapi eller
   • Cytogenetisk, genetisk bevis på klonal evolusjon og
   • Ingen ekstramedullær sykdom.

   CML-BC:

   • ≥ 30 % blaster i perifert blod eller benmarg, eller
   • annen ekstramedullær sykdom enn hepatosplenomegali.

   Ph+ ALLE:

   • ≥ 30 % blaster i blod eller benmarg og
   • ingen tidligere historie med CML.

   Ph- ALL:

   • ≥ 10 % blaster i benmarg.
5. ECOG-ytelsesstatus på 0 til 2 ved baseline.
6. Forventet levetid på minst 3 måneder ved baseline.

7. Tilstrekkelig organfunksjon ved baseline, inkludert følgende (bemerker at gjentatte tester ved baseline ikke bør utføres med mindre det er tilstrekkelige grunner til å anta at pasienten vil oppfylle inklusjonskriteriene ved ny testing):

   1. Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), med mindre det skyldes hemolyse eller dokumentert Gilbert syndrom.
   2. Transaminaser [aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN]. [< 5 x ULN hvis leverinfiltrasjon med tumor tilstede]
   3. Protrombintid (PT) < 1,5 ULN.
   4. Beregnet kreatininclearance ≥ 60 mL/min (Cockcroft og Gault formel).
   5. Ingen klinisk relevante abnormiteter i urinanalyseresultatene.

   6. Hematologi:

      • Hemoglobin > 10 g/dL (transfusjon får nå nivået)
      • Nøytrofiler > 1000/µL
      • Blodplater > 75 000/µL.

   7. Bukspyttkjertelstatus:

      • Lipase ≤ 1,5 x ULN
      • Amylase ≤ 1,5 x ULN.
8. Er i stand til å ta orale medisiner og følge instruksjoner om å ta studiemedisin (enten av seg selv eller av omsorgsperson).
9. Negativ serumgraviditetstest ved baseline pluss en negativ uringraviditetstest på dag 1, syklus 1 før behandling (gjelder kun kvinner i fertil alder).
10. Minimum 2 uker (14 dager), eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) siden siste mottak av kreftbehandling (unntatt dasatinib, hydroksyurea, anagrelid eller steroider), eller 4 uker fra stråling eller større operasjon til første administrering av studiemedikamentet.
11. Alle ikke-hematologiske bivirkninger av tidligere anti-kreftbehandling, kirurgi eller strålebehandling må løses til NCI CTCAE grad ≤ 1 (unntatt alopecia) innen 2 uker før oppstart av studiemedikamentet.
12. Villig til å sende inn blodprøver og benmargsprøver for PK og farmakodynamiske (PD) analyser.

CML-AP Ph+, CML-BC Ph+, Ph-ALL og Ph+ ALL pasienter med residiverende og refraktær sykdom som har brukt opp all tilgjengelig behandling.

Subgruppespesifikk intoleransedefinisjon: [Intoleranse mot tyrosinkinasehemmere (TKI) eller andre godkjente behandlinger for CML-AP, CML-BC og Ph+ ALL; til godkjente behandlinger for Ph-ALL] definert som:

• Ikke-hematologisk intoleranse:

Pasienter med grad 3- eller 4-toksisitet under behandling, eller med vedvarende grad 2-toksisitet, som ikke reagerer på optimal behandling, inkludert dosejusteringer (med mindre en dosereduksjon ikke vurderes i pasientens beste interesse dersom responsen allerede er suboptimal) i fravær av : major hematologisk respons (MaHR) for akselerert fase (AP), blast krise (BC) eller Ph+ ALL pasienter; fullstendig remisjon (CR) eller fullstendig hematologisk respons med delvis hematologisk gjenoppretting av perifert blodtelling (CRh) for Ph-ALL.

• Hematologisk intoleranse:

Pasienter med grad 3 eller 4 toksisitet [absolutt nøytrofiltall (ANC) eller blodplater] under behandling som er tilbakevendende etter dosereduksjon til laveste dose anbefalt av legemiddelprodusenter i fravær av: MaHR for AP-, BC- eller Ph+ ALL-pasienter; CR eller CRh for Ph-ALL.

MERK: For dasatinib er ikke-hematologisk og hematologisk intoleranse definert som: CTCAE grad > 2 som krever seponering.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studien:

1. Er en mannlig pasient med seksuelle partner(er) i fertil alder som ikke er villig til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode, hvorav en inkluderer kondom. Seksuelt aktive mannlige pasienter må bruke kondom under samleie gjennom hele studien og i 12 uker etter avsluttet behandling og bør ikke få barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre potensiell levering av studiemedikamentet via sædvæske. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter må rådes til også å bruke en av følgende prevensjonsmetoder:

   • intrauterin enhet eller intrauterint system;
   • forutgående sterilisering; eller
   • total avholdenhet fra mannlig/kvinnelig samleie.

2. Er en kvinnelig pasient i fertil alder, definert som en kvinne som er fysiologisk i stand til å bli gravid (inkludert en kvinne hvis karriere, livsstil eller seksuelle legning utelukker samleie med en mannlig partner, og kvinner hvis partnere har blitt sterilisert ved vasektomi eller på andre måter), med mindre de bruker en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studien og i 12 uker etter avsluttet behandling. Svært effektive metoder for prevensjon inkluderer følgende:

   • Total avholdenhet: Dette er en akseptabel metode når dette er i samsvar med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
   • Kvinnelig sterilisering: Pasienten har hatt en kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst 6 uker før studiemedisinen ble tatt. Ved ooforektomi alene må reproduksjonsstatusen til pasienten ha blitt bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
   • Mannlig partnersterilisering: Pasienten har passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet. (For kvinnelige pasienter i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten.) Disse pasientene må også godta bruken av en intrauterin enhet eller et intrauterint system OG en barrieremetode for prevensjon: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum, gel, film eller krem, eller vaginal stikkpille. Pålitelig prevensjon må opprettholdes gjennom hele studien og i 12 uker etter seponering av studiemedikamentet.
   • Kvinner regnes som postmenopausale og ikke i fertil alder: Definisjonen gjelder kvinner som har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller 6 måneder med spontan amenoré med serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer > 40 millioner internasjonale enheter per milliliter (mIU/mL) (kun for USA: og østradiol < 20 pg/mL) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) i minst 6 uker før behandlingsstart. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder først når reproduksjonsstatusen til pasienten er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
3. Er en gravid eller ammende (ammende) kvinne, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv humant koriongonadotropin (hCG) laboratorietest (> 5 mIU/ml).
4. Har dasatinib-intoleranse (hematologisk og ikke-hematologisk). Definert som: CTCAE Grade >2
5. Har mottatt kreftbehandling innen 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest (bortsett fra hydroksyurea, steroider, allopurinol, febuksostat, rasburikase og intravenøs hydrering), før oppstart av studiemedikamentet eller bivirkningene av slik terapi har ikke løst til grad ≤1 innen 2 uker før oppstart av studiemedikament.
6. Får samtidig anti-kreftbehandling (bortsett fra hydroksyurea, steroider, anagrelid, allopurinol, febuksostat, rasburikase og intravenøs hydrering i løpet av den første uken av administrasjonen av studiemedikamentet, eller kortikosteroider når det er aktuelt).
7. Har brukt andre undersøkelseslegemidler innen 2 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av studiemedikamentet.
8. Har gjennomgått autolog eller allogen stamcelletransplantasjon < 60 dager før første dose av studiemedikamentet;
9. Har noen tegn på pågående graft-versus-host-sykdom (GVHD).
10. Har bevis på en annen malignitet som ikke er i remisjon eller i anamnesen på en slik malignitet i løpet av de siste 3 årene (bortsett fra behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden, eller in situ kreft i livmorhalsen).
11. Har metastaser i sentralnervesystemet (CNS).
12. Har betydelig blødningsforstyrrelse uten tilknytning til sykdommen.
13. Har en historie med langt QT-syndrom eller forlenget QT-intervall korrigert basert på Fridericias metode (QTcF) > 450 ms.
14. Har EKG-bevis på fullstendig venstre grenblokk, eller ventrikulær pacing.
15. Har abnormiteter i 12-avlednings-EKG som etter etterforskerens oppfatning øker risikoen for å delta i studien (f.eks. sinusrytme med PR-intervall > 240 ms eller andregrads eller høyere atrioventrikulær (AV) blokkering bekreftet av et gjentatt EKG) .
16. Har blodtrykk og hjertefrekvens (HR) høyere enn henholdsvis 160/100 mmHg og 100 slag per minutt (bpm), eller lavere enn henholdsvis 80/50 mm Hg og 45 bpm, bekreftet ved en gjentatt vurdering.
17. Får behandling med legemidler kjent for å være assosiert med Torsade de Pointes.
18. Har oftalmiske tegn eller symptomer, som blinker og endringer i fargeoppfatning.
19. Har tegn på elektrolyttubalanse som hypokalemi, hypokalsemi og hypomagnesemi av NCI-CTCAE Grade ≥ 2 (NCI CTCAE versjon 4.03).
20. Har symptomatisk kronisk hjertesvikt; ustabil angina pectoris, hjertearytmi.
21. Har hjerte venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % (vurdert ved transthorax ekkokardiografi).
22. Har en historie med hjerteinfarkt og/eller tromboembolisme de siste 6 månedene.
23. Har ukontrollert diabetes mellitus, nevrologisk eller psykiatrisk tilstand, en pågående systemisk (inkludert opportunistisk) klinisk signifikante infeksjoner eller andre betydelige eller ustabile samtidige medisinske sykdommer som etter etterforskerens oppfatning vil utelukke protokollbehandling.
24. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet og/eller får antiretroviral kombinasjonsbehandling.
25. Har en historie med gastrisk bypass-operasjon eller med eksisterende gastrointestinale lidelser som kan forstyrre riktig absorpsjon av legemidlet, i henhold til etterforskerens vurdering.
26. Har en historie med anfallsforstyrrelser eller CNS-leukemi.
27. Får cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hemmere innen 7 dager før den første dosen av ETC-1907206 eller mottar CYP3A4-induktorer innen 14 dager før den første dosen av ETC-1907206 og dasatinib.
28. Kan ikke starte behandling med dasatinib 140 mg daglig, oralt.
29. Er uvillig eller ute av stand til å overholde protokollen