Hodnocení ETC-1907206 s dasatinibem u pokročilých hematologických malignit

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Každý pacient (muž nebo žena) musí splňovat všechna následující kritéria, aby mohl být zařazen do této studie:

1. Je schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu, poskytne podepsaný a ověřený písemný informovaný souhlas a souhlasí s dodržováním požadavků protokolu.
2. Věk 18 let nebo starší (stránky v USA) nebo 21 let nebo starší (stránky v Singapuru) v základní linii.

3. Cytogenetická analýza kostní dřeně (BM) s alespoň 20 buňkami v metafázi potvrdila pokročilé hematologické malignity u kterékoli z následujících populací onemocnění při screeningu:

   • CML-AP, Ph+
   • CML-BC, Ph+
   • Ph+ VŠECHNY
   • Ph-ALL s relabujícím a refrakterním onemocněním, kteří vyčerpali veškerou dostupnou léčbu (u pacientů, u kterých se rozvine rezistence související s mutací T315I, definice vyžaduje selhání léčby ponatinibem, pokud je lék dostupný).

4. Splňuje definici pro jednu z následujících studijních podskupin:

   CML-AP:

   • ≥ 15 % a < 30 % blastů v periferní krvi nebo kostní dřeni, popř
   • ≥ 20 % bazofilů v periferní krvi nebo kostní dřeni nebo
   • ≥ 30 % blastů + promyelocytů v periferní krvi nebo kostní dřeni (ale < 30 % blastů) nebo
   • < 100 x 10^9 trombocytů/l v periferní krvi nesouvisející s léčbou nebo
   • Cytogenetické, genetické důkazy klonální evoluce a
   • Žádné extramedulární onemocnění.

   CML-BC:

   • ≥ 30 % blastů v periferní krvi nebo kostní dřeni, popř
   • extramedulární onemocnění jiné než hepatosplenomegalie.

   Ph+ VŠECHNY:

   • ≥ 30 % blastů v krvi nebo kostní dřeni a
   • žádná předchozí historie CML.

   Ph-ALL:

   • ≥ 10 % blastů v kostní dřeni.
5. Stav výkonu ECOG 0 až 2 na základní úrovni.
6. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce na základní linii.

7. Adekvátní orgánová funkce ve výchozím stavu, včetně následujících (s poznámkou, že opakované testy na výchozím stavu by neměly být prováděny, pokud neexistují dostatečné důvody k předpokladu, že pacient splní kritéria pro zařazení s opakovaným testováním):

   1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), pokud není výsledkem hemolýzy nebo zdokumentovaného Gilbertova syndromu.
   2. Transaminázy [aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN]. [< 5 x ULN, pokud je infiltrace jater s přítomným nádorem]
   3. Protrombinový čas (PT) < 1,5 ULN.
   4. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockcroftův a Gaultův vzorec).
   5. Žádné klinicky významné abnormality ve výsledcích analýzy moči.

   6. hematologie:

      • Hemoglobin > 10 g/dl (transfuze povolena dosáhnout úrovně)
      • Neutrofily > 1 000/µL
      • Krevní destičky > 75 000/ul.

   7. Stav slinivky:

      • Lipáza ≤ 1,5 x ULN
      • Amyláza ≤ 1,5 x ULN.
8. Schopný užívat perorální léky a řídit se pokyny ohledně užívání studovaného léku (buď sám/sama nebo pečovatelem).
9. Negativní sérový těhotenský test na začátku plus negativní těhotenský test z moči v den 1, cyklus 1 před léčbou (platí pouze pro ženy ve fertilním věku).
10. Minimálně 2 týdny (14 dní) nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) od posledního podání jakékoli protirakovinné terapie (kromě dasatinibu, hydroxyurey, anagrelidu nebo steroidů), nebo 4 týdny od ozařování nebo většího chirurgického zákroku do první podání studovaného léku.
11. Všechny nehematologické AE jakékoli předchozí protirakovinné terapie, chirurgického zákroku nebo radioterapie musí být vyřešeny na stupeň NCI CTCAE ≤ 1 (kromě alopecie) do 2 týdnů před zahájením studie.
12. Ochota předložit vzorky krve a kostní dřeně pro PK a farmakodynamické (PD) analýzy.

Pacienti s CML-AP Ph+, CML-BC Ph+, Ph-ALL a Ph+ ALL s relabujícím a refrakterním onemocněním, kteří vyčerpali veškerou dostupnou terapii.

Definice nesnášenlivosti specifické pro podskupinu: [Intolerance k inhibitorům tyrosinkinázy (TKI) nebo jiné schválené léčbě CML-AP, CML-BC a Ph+ ALL; na schválené způsoby léčby Ph-ALL] definované jako:

• Nehematologická intolerance:

Pacienti s toxicitou 3. nebo 4. stupně během léčby nebo s přetrvávající toxicitou 2. stupně, kteří nereagují na optimální léčbu, včetně úpravy dávky (pokud není snížení dávky zvažováno v nejlepším zájmu pacienta, pokud je odpověď již suboptimální) v nepřítomnosti : velká hematologická odpověď (MaHR) u pacientů s akcelerovanou fází (AP), blastickou krizí (BC) nebo Ph+ ALL; kompletní remise (CR) nebo kompletní hematologická odpověď s částečnou hematologickou obnovou periferního krevního obrazu (CRh) pro Ph-ALL.

• Hematologická intolerance:

Pacienti s toxicitou 3. nebo 4. stupně [absolutní počet neutrofilů (ANC) nebo trombocyty] při léčbě, která je rekurentní po snížení dávky na nejnižší dávku doporučenou výrobci léku v nepřítomnosti: MaHR u pacientů s AP, BC nebo Ph+ ALL; CR nebo CRh pro Ph-ALL.

POZNÁMKA: Pro dasatinib je nehematologická a hematologická intolerance definována jako: CTCAE stupeň > 2 vyžadující přerušení.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií budou ze studie vyloučeni:

1. Je pacient mužského pohlaví se sexuálním partnerem (partnery) ve fertilním věku, který není ochoten používat vysoce účinnou metodu antikoncepce, z nichž jedna zahrnuje kondom. Sexuálně aktivní mužští pacienti musí používat kondom během pohlavního styku po celou dobu studie a 12 týdnů po ukončení léčby a v tomto období by neměli zplodit dítě. Požaduje se, aby kondom používali také muži po vasektomii, aby se zabránilo potenciálnímu dodání studovaného léku prostřednictvím semenné tekutiny. Partnerky pacientů mužského pohlaví musí být poučeny, aby také používaly jednu z následujících metod antikoncepce:

   • nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém;
   • předchozí sterilizace; nebo
   • úplná abstinence od pohlavního styku muže/ženy.

2. je pacientka ve fertilním věku, definovaná jako žena fyziologicky schopná otěhotnět (včetně ženy, jejíž kariéra, životní styl nebo sexuální orientace vylučuje styk s mužským partnerem, a ženy, jejíž partneři byli sterilizováni vasektomií nebo jiným způsobem), pokud v průběhu studie a 12 týdnů po ukončení léčby nepoužívají vysoce účinnou metodu antikoncepce. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří následující:

   • Úplná abstinence: Jedná se o přijatelnou metodu, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
   • Ženská sterilizace: Pacientka podstoupila chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před užitím studovaného léku. V případě samotné ooforektomie musí být reprodukční stav pacienta potvrzen kontrolním stanovením hladiny hormonů.
   • Sterilizace mužského partnera: Pacient má po vazektomii příslušnou dokumentaci nepřítomnosti spermií v ejakulátu. (U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.) Tyto pacientky musí také souhlasit s použitím nitroděložního tělíska nebo nitroděložního systému A bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou, gelem, filmem nebo krémem nebo vaginálním čípkem. Spolehlivá antikoncepce musí být udržována po celou dobu studie a po dobu 12 týdnů po vysazení studovaného léku.
   • Ženy považované za postmenopauzální a bez potenciálu otěhotnět: Definice se vztahuje na ženy, které měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnézu vazomotorických příznaků) nebo 6 měsíců spontánní amenoreu s hladiny sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 milionů mezinárodních jednotek na mililitr (mIU/ml) (pouze pro USA: a estradiol < 20 pg/ml) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) po dobu alespoň 6 týdnů před zahájením léčby. V případě samotné ooforektomie se pacientka považuje za pacientku, která nemůže otěhotnět, pouze v případě, že je reprodukční stav pacientky potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů.
3. Je těhotná nebo kojící (kojící) žena, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml).
4. Má intoleranci dasatinibu (hematologickou a nehematologickou). Definováno jako: Stupeň CTCAE >2
5. podstoupil protirakovinnou léčbu během 2 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší (s výjimkou hydroxymočoviny, steroidů, alopurinolu, febuxostatu, rasburikázy a intravenózní hydratace), před zahájením studovaného léku nebo se vedlejší účinky takové léčby neprojevily vymizel na stupeň ≤1 během 2 týdnů před zahájením studie.
6. Dostává souběžnou protirakovinnou léčbu (s výjimkou hydroxymočoviny, steroidů, anagrelidu, alopurinolu, febuxostatu, rasburikázy a intravenózní hydratace během prvního týdne podávání studovaného léku, případně kortikosteroidů).
7. Použil jiná hodnocená léčiva během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léčiva.
8. podstoupil autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk < 60 dní před první dávkou studovaného léku;
9. Má jakékoli známky probíhající reakce štěpu proti hostiteli (GVHD).
10. Má důkaz o jiné malignitě, která není v remisi nebo v anamnéze takové malignity během posledních 3 let (s výjimkou léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ rakoviny děložního čípku).
11. Má metastázy do centrálního nervového systému (CNS).
12. Má významnou poruchu krvácení nesouvisející s onemocněním.
13. Má v anamnéze syndrom dlouhého QT nebo prodloužený QT interval korigovaný na základě Fridericiovy metody (QTcF) > 450 ms.
14. Má EKG důkaz úplné blokády levého raménka raménka nebo komorové stimulace.
15. Má abnormality na 12svodovém EKG, které podle názoru zkoušejícího zvyšují riziko účasti ve studii (např. sinusový rytmus s PR intervalem > 240 ms nebo atrioventrikulární (AV) blok druhého stupně nebo vyšší potvrzený opakovaným EKG) .
16. Má krevní tlak a srdeční frekvenci vyšší než 160/100 mmHg a 100 tepů za minutu (bpm) nebo nižší než 80/50 mm Hg a 45 tepů za minutu, potvrzené opakovaným hodnocením.
17. Podstupuje léčbu léky, o kterých je známo, že jsou spojeny s Torsade de Pointes.
18. Má oční známky nebo příznaky, jako jsou záblesky a změny vnímání barev.
19. Má známky nerovnováhy elektrolytů, jako je hypokalémie, hypokalcémie a hypomagnezémie stupně NCI-CTCAE ≥ 2 (NCI CTCAE verze 4.03).
20. Má symptomatické chronické srdeční selhání; nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie.
21. Má srdeční ejekční frakci levé komory (LVEF) < 40 % (stanoveno transtorakální echokardiografií).
22. Má v anamnéze infarkt myokardu a/nebo tromboembolismus v posledních 6 měsících.
23. Má nekontrolovaný diabetes mellitus, neurologický nebo psychiatrický stav, probíhající systémové (včetně oportunních) klinicky významné infekce nebo jakékoli jiné významné nebo nestabilní souběžné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího bránilo protokolární léčbě.
24. Má známou anamnézu séropozitivity viru lidské imunodeficience (HIV) a/nebo dostává kombinovanou antiretrovirovou terapii.
25. Má v anamnéze operaci bypassu žaludku nebo s již existujícími gastrointestinálními poruchami, které mohou interferovat se správnou absorpcí léku, podle úsudku zkoušejícího.
26. Má v anamnéze záchvatové poruchy nebo leukémii CNS.
27. Dostává inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) během 7 dnů před první dávkou ETC-1907206 nebo dostává induktory CYP3A4 během 14 dnů před první dávkou ETC-1907206 a dasatinibu.
28. Nelze zahájit léčbu dasatinibem 140 mg denně perorálně.
29. Není ochoten nebo schopen dodržovat protokol