Evaluatie van ETC-1907206 met Dasatinib bij gevorderde hematologische maligniteiten

INSLUITINGSCRITERIA:

Elke patiënt (man of vrouw) moet aan alle volgende criteria voldoen om in deze studie te worden opgenomen:

1. In staat om de schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen, verstrekt ondertekende en getuige schriftelijke geïnformeerde toestemming en stemt ermee in te voldoen aan de protocolvereisten.
2. Leeftijd 18 jaar of ouder (VS-sites) of 21 jaar of ouder (Singapore-site) bij baseline.

3. Beenmerg (BM) cytogenetische analyse met ten minste 20 metafasecellen bevestigde geavanceerde hematologische maligniteiten in een van de 4 volgende ziektepopulaties bij screening:

   • CML-AP, Ph+
   • CML-BC, Ph+
   • Ph+ ALLES
   • Ph-ALL met recidiverende en refractaire ziekte die alle beschikbare therapie hebben uitgeput (voor patiënten die T315I-mutatiegerelateerde resistentie ontwikkelen, vereist de definitie dat behandeling met ponatinib mislukt als het geneesmiddel toegankelijk is).

4. Voldoet aan definitie voor een van de volgende studiesubgroepen:

   CML-AP:

   • ≥ 15% en < 30% blast in perifeer bloed of beenmerg, of
   • ≥ 20% basofielen in perifeer bloed of beenmerg of
   • ≥ 30% blasten + promyelocyten in perifeer bloed of beenmerg (maar < 30% blasten) of
   • < 100 x 10^9 bloedplaatjes/L in perifeer bloed niet gerelateerd aan therapie of
   • Cytogenetisch, genetisch bewijs van klonale evolutie en
   • Geen extramedullaire ziekte.

   CML-BC:

   • ≥ 30% blasten in perifeer bloed of beenmerg, of
   • extramedullaire ziekte anders dan hepatosplenomegalie.

   Ph+ ALLES:

   • ≥ 30% blasten in bloed of beenmerg en
   • geen voorgeschiedenis van CML.

   Ph-ALL:

   • ≥ 10% blasten in het beenmerg.
5. ECOG-prestatiestatus van 0 tot 2 bij baseline.
6. Levensverwachting van minimaal 3 maanden bij Baseline.

7. Adequate orgaanfunctie bij baseline, inclusief het volgende (waarbij wordt opgemerkt dat herhaalde tests bij baseline niet mogen worden uitgevoerd, tenzij er voldoende redenen zijn om aan te nemen dat de patiënt bij hertesten aan de inclusiecriteria zou voldoen):

   1. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij het gevolg is van hemolyse of gedocumenteerd syndroom van Gilbert.
   2. Transaminasen [aspartaataminotransferase (AST) en/of alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN]. [< 5 x ULN indien leverinfiltratie met tumor aanwezig]
   3. Protrombinetijd (PT) < 1,5 ULN.
   4. Berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min (formule van Cockcroft en Gault).
   5. Geen klinisch relevante afwijkingen in de uitslag van het urineonderzoek.

   6. Hematologie:

      • Hemoglobine > 10 g/dL (transfusie toegestaan ​​om het niveau te bereiken)
      • Neutrofielen > 1.000/µL
      • Bloedplaatjes > 75.000/µL.

   7. Pancreasstatus:

      • Lipase ≤ 1,5 x ULN
      • Amylase ≤ 1,5 x ULN.
8. In staat om orale medicatie in te nemen en de aanwijzingen met betrekking tot het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel op te volgen (door hem/haarzelf of door verzorger).
9. Negatieve serumzwangerschapstest bij baseline plus een negatieve urinezwangerschapstest op dag 1, cyclus 1 voorafgaand aan de behandeling (alleen van toepassing op vrouwen die zwanger kunnen worden).
10. Minimaal 2 weken (14 dagen), of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) sinds de laatste behandeling tegen kanker (behalve dasatinib, hydroxyurea, anagrelide of steroïden), of 4 weken vanaf bestraling of grote operatie aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Alle niet-hematologische bijwerkingen van eerdere antikankertherapie, chirurgie of radiotherapie moeten binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel worden opgelost tot NCI CTCAE-graad ≤ 1 (behalve alopecia).
12. Bereid om de bloedmonsters en beenmergmonsters in te dienen voor PK- en farmacodynamische (PD) analyses.

CML-AP Ph+-, CML-BC Ph+-, Ph-ALL- en Ph+ ALL-patiënten met recidiverende en refractaire ziekte die alle beschikbare therapie hebben uitgeput.

Subgroepspecifieke intolerantiedefinitie: [Intolerantie voor tyrosinekinaseremmers (TKI's) of andere goedgekeurde behandelingen voor CML-AP, CML-BC en Ph+ ALL; tot goedgekeurde behandelingen voor Ph-ALL] gedefinieerd als:

• Niet-hematologische intolerantie:

Patiënten met Graad 3 of 4 toxiciteit tijdens de behandeling, of met aanhoudende Graad 2 toxiciteit, die niet reageren op optimale behandeling, inclusief dosisaanpassingen (tenzij een dosisverlaging niet wordt overwogen in het belang van de patiënt als de respons al suboptimaal is) bij afwezigheid van : majeure hematologische respons (MaHR) voor patiënten in de acceleratiefase (AP), blastaire crisis (BC) of Ph+ ALL; volledige remissie (CR) of volledige hematologische respons met gedeeltelijk hematologisch herstel van het perifere bloedbeeld (CRh) voor Ph-ALL.

• Hematologische intolerantie:

Patiënten met graad 3 of 4 toxiciteit [absoluut aantal neutrofielen (ANC) of bloedplaatjes] tijdens therapie die terugkeert na dosisverlaging tot de laagste dosis aanbevolen door geneesmiddelenfabrikanten bij afwezigheid van: MaHR voor AP-, BC- of Ph+ ALL-patiënten; CR of CRh voor Ph-ALL.

OPMERKING: Voor dasatinib wordt niet-hematologische en hematologische intolerantie gedefinieerd als: CTCAE-graad > 2 waarvoor stopzetting vereist is.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:

1. Is een mannelijke patiënt met seksuele partner(s) in de vruchtbare leeftijd die niet bereid is een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, waaronder een condoom. Seksueel actieve mannelijke patiënten moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap gedurende het onderzoek en gedurende 12 weken na het einde van de behandeling en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door gesteriliseerde mannen om mogelijke toediening van het onderzoeksgeneesmiddel via zaadvloeistof te voorkomen. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten worden geadviseerd om ook een van de volgende anticonceptiemethoden te gebruiken:

   • spiraaltje of spiraaltje;
   • voorafgaande sterilisatie; of
   • totale onthouding van geslachtsgemeenschap tussen mannen en vrouwen.

2. Is een vrouwelijke patiënt in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als een vrouw die fysiologisch in staat is om zwanger te worden (inclusief een vrouw wiens carrière, levensstijl of seksuele geaardheid gemeenschap met een mannelijke partner verhindert, en vrouwen van wie de partners zijn gesteriliseerd door vasectomie of andere middelen), tenzij ze tijdens het onderzoek en gedurende 12 weken na het einde van de behandeling een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Zeer effectieve methoden voor anticonceptie zijn de volgende:

   • Totale onthouding: Dit is een acceptabele methode wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
   • Vrouwelijke sterilisatie: De patiënt heeft een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders ondergaan ten minste 6 weken voorafgaand aan het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel. In het geval van een ovariëctomie alleen, moet de reproductieve status van de patiënt zijn bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
   • Sterilisatie mannelijke partner: de patiënt heeft de juiste post-vasectomiedocumentatie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat. (Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor die patiënt zijn.) Deze patiënten moeten ook instemmen met het gebruik van een spiraaltje of intra-uterien systeem EN een barrièremethode van anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma of cervicaal/gewelfkapje) met zaaddodend schuim, gel, film of crème, of vaginale zetpil. Gedurende de hele studie en gedurende 12 weken na stopzetting van de studiemedicatie moet betrouwbare anticonceptie worden toegepast.
   • Vrouwen die als postmenopauzaal worden beschouwd en niet in de vruchtbare leeftijd zijn: De definitie is van toepassing op vrouwen die 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of 6 maanden spontane amenorroe met serum-follikelstimulerend hormoon (FSH) -spiegels> 40 miljoen internationale eenheden per milliliter (mIU / ml) (alleen voor VS: en oestradiol < 20 pg / ml) of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) hebben ondergaan gedurende ten minste 6 weken voor aanvang van de behandeling. Alleen in het geval van ovariëctomie wordt de patiënte alleen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als de reproductieve status van de patiënt is bevestigd door follow-up hormoonspiegelonderzoek.
3. Is een zwangere of zogende (zogende) vrouw, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest (> 5 mIU/mL).
4. Heeft dasatinib-intolerantie (hematologische en niet-hematologische). Gedefinieerd als: CTCAE-klasse >2
5. Heeft antikankertherapie gekregen binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is (behalve voor hydroxyurea, steroïden, allopurinol, febuxostat, rasburicase en intraveneuze hydratatie), voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of de bijwerkingen van een dergelijke therapie zijn niet opgelost tot Graad ≤1 binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Gelijktijdig antikankertherapie krijgt (behalve hydroxyurea, steroïden, anagrelide, allopurinol, febuxostat, rasburicase en intraveneuze hydratatie tijdens de eerste week van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of corticosteroïden indien van toepassing).
7. Heeft andere onderzoeksgeneesmiddelen gebruikt binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Autologe of allogene stamceltransplantatie heeft ondergaan < 60 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
9. Heeft enig bewijs van aanhoudende graft-versus-host-ziekte (GVHD).
10. Heeft bewijs van een andere maligniteit die niet in remissie is of een voorgeschiedenis van een dergelijke maligniteit in de afgelopen 3 jaar (behalve bij behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of in situ kanker van de baarmoederhals).
11. Heeft metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS).
12. Heeft een significante bloedingsstoornis die geen verband houdt met de ziekte.
13. Heeft een voorgeschiedenis van lang QT-syndroom of verlengd QT-interval gecorrigeerd op basis van de methode van Fridericia (QTcF) > 450 ms.
14. Heeft ECG-bewijs van volledig linkerbundeltakblok of ventriculaire stimulatie.
15. Heeft afwijkingen in het 12-afleidingen ECG die naar de mening van de onderzoeker het risico op deelname aan het onderzoek verhogen (bijv. sinusritme met PR-interval > 240 ms of tweedegraads of hoger atrioventriculair (AV) blok bevestigd door een herhaald ECG) .
16. Heeft een bloeddruk en hartslag (HR) hoger dan respectievelijk 160/100 mmHg en 100 slagen per minuut (bpm), of lager dan respectievelijk 80/50 mm Hg en 45 bpm, bevestigd door een herhaalde beoordeling.
17. Wordt behandeld met medicijnen waarvan bekend is dat ze verband houden met Torsade de Pointes.
18. Heeft oftalmische tekenen of symptomen, zoals flitsen en veranderingen in kleurwaarneming.
19. Er zijn tekenen van verstoorde elektrolytenbalans, zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie en hypomagnesiëmie van NCI-CTCAE graad ≥ 2 (NCI CTCAE versie 4.03).
20. Heeft symptomatisch chronisch hartfalen; onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen.
21. Heeft cardiale linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40% (beoordeeld met transthoracale echocardiografie).
22. Heeft een voorgeschiedenis van een hartinfarct en/of trombo-embolie in de afgelopen 6 maanden.
23. Heeft ongecontroleerde diabetes mellitus, neurologische of psychiatrische aandoening, een aanhoudende systemische (inclusief opportunistische) klinisch significante infecties of enige andere significante of onstabiele gelijktijdige medische ziekte die naar de mening van de onderzoeker protocoltherapie zou uitsluiten.
24. Heeft een bekende voorgeschiedenis van seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) en/of krijgt antiretrovirale combinatietherapie.
25. Heeft een voorgeschiedenis van maagomleidingschirurgie of met reeds bestaande gastro-intestinale stoornissen die de juiste absorptie van het geneesmiddel kunnen verstoren, volgens het oordeel van de onderzoeker.
26. Heeft een voorgeschiedenis van convulsies of CZS-leukemie.
27. Krijgt cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis ETC-1907206 of ontvangt CYP3A4-inductoren binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis ETC-1907206 en dasatinib.
28. Kan geen behandeling starten met dasatinib 140 mg per dag, oraal.
29. Kan of wil het protocol niet naleven