Évaluation de l'ETC-1907206 avec Dasatinib dans les hémopathies malignes avancées

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Chaque patient (homme ou femme) doit répondre à tous les critères suivants pour être inclus dans cette étude :

1. Capable de comprendre le consentement éclairé écrit, fournit un consentement éclairé écrit signé et attesté et accepte de se conformer aux exigences du protocole.
2. Âge de 18 ans ou plus (sites américains) ou de 21 ans ou plus (site de Singapour) au départ.

3. Analyse cytogénétique de la moelle osseuse (BM) avec au moins 20 cellules en métaphase, confirmé des hémopathies malignes avancées dans l'une des 4 populations pathologiques suivantes lors du dépistage :

   • LMC-PA, Ph+
   • LMC-BC, Ph+
   • Ph+ TOUS
   • Ph-ALL avec une maladie récidivante et réfractaire qui a épuisé tous les traitements disponibles (pour les patients qui développent une résistance liée à la mutation T315I, la définition nécessite l'échec du traitement par ponatinib si le médicament est accessible).

4. Répond à la définition de l'un des sous-groupes d'étude suivants :

   CML-AP :

   • ≥ 15 % et < 30 % de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse, ou
   • ≥ 20 % de basophiles dans le sang périphérique ou la moelle osseuse ou
   • ≥ 30 % de blastes + promyélocytes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse (mais < 30 % de blastes) ou
   • < 100 x 10^9 plaquettes/L dans le sang périphérique sans lien avec le traitement ou
   • Cytogénétique, preuves génétiques de l'évolution clonale et
   • Pas de maladie extramédullaire.

   LMC-CB :

   • ≥ 30 % de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse, ou
   • maladie extramédullaire autre que l'hépatosplénomégalie.

   Ph+ TOUS :

   • ≥ 30 % de blastes dans le sang ou la moelle osseuse et
   • aucun antécédent de LMC.

   Ph- TOUS :

   • ≥ 10 % de blastes dans la moelle osseuse.
5. Statut de performance ECOG de 0 à 2 au départ.
6. Espérance de vie d'au moins 3 mois au départ.

7. Fonction organique adéquate au départ, y compris les éléments suivants (en notant que des tests répétés au départ ne doivent pas être effectués à moins qu'il n'y ait des raisons suffisantes pour supposer que le patient répondrait aux critères d'inclusion avec un nouveau test) :

   1. Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle résulte d'une hémolyse ou d'un syndrome de Gilbert documenté.
   2. Transaminases [aspartate aminotransférase (AST) et/ou alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN]. [< 5 x LSN si infiltration hépatique avec tumeur présente]
   3. Temps de prothrombine (TP) < 1,5 LSN.
   4. Clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min (formule de Cockcroft et Gault).
   5. Aucune anomalie cliniquement pertinente dans les résultats d'analyse d'urine.

   6. Hématologie:

      • Hémoglobine > 10 g/dL (la transfusion a permis d'atteindre le niveau)
      • Neutrophiles > 1 000/µL
      • Plaquettes > 75 000/µL.

   7. État pancréatique :

      • Lipase ≤ 1,5 x LSN
      • Amylase ≤ 1,5 x LSN.
8. Capable de prendre des médicaments par voie orale et de suivre les instructions concernant la prise du médicament à l'étude (soit par lui-même, soit par un soignant).
9. Test de grossesse sérique négatif au départ plus un test de grossesse urinaire négatif le jour 1, cycle 1 avant le traitement (s'applique uniquement aux femmes en âge de procréer).
10. Un minimum de 2 semaines (14 jours), ou 5 demi-vies (selon la plus courte) depuis la dernière réception de tout traitement anticancéreux (à l'exception du dasatinib, de l'hydroxyurée, de l'anagrélide ou des stéroïdes), ou 4 semaines depuis la radiothérapie ou la chirurgie majeure jusqu'au première administration du médicament à l'étude.
11. Tous les EI non hématologiques de tout traitement anticancéreux, chirurgie ou radiothérapie antérieurs doivent être résolus au grade NCI CTCAE ≤ 1 (à l'exception de l'alopécie) dans les 2 semaines précédant le début du médicament à l'étude.
12. Disposé à soumettre les échantillons de sang et les échantillons de moelle osseuse pour les analyses PK et pharmacodynamiques (PD).

Patients atteints de LMC-PA Ph+, de LMC-BC Ph+, de LAL Ph- et de LAL Ph+ en rechute et réfractaires qui ont épuisé tous les traitements disponibles.

Définition de l'intolérance spécifique au sous-groupe : [intolérance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) ou à d'autres traitements approuvés pour la LMC-AP, la LMC-BC et la LAL Ph+ ; aux traitements approuvés pour la Ph-ALL] définie comme :

• Intolérance non hématologique :

Patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4 pendant le traitement, ou présentant une toxicité persistante de grade 2, ne répondant pas à une prise en charge optimale, y compris des ajustements posologiques (sauf si une réduction de la dose n'est pas envisagée dans l'intérêt du patient si la réponse est déjà sous-optimale) en l'absence de : réponse hématologique majeure (MaHR) pour les patients en phase accélérée (AP), en crise blastique (BC) ou en LAL Ph+ ; rémission complète (RC) ou réponse hématologique complète avec récupération hématologique partielle de la numération globulaire périphérique (RCh) pour la Ph-ALL.

• Intolérance hématologique :

Patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4 [nombre absolu de neutrophiles (ANC) ou plaquettes] pendant un traitement récurrent après réduction de la dose à la dose la plus faible recommandée par les fabricants de médicaments en l'absence de : MaHR pour les patients AP, BC ou LAL Ph+ ; CR ou CRh pour Ph-ALL.

REMARQUE : Pour le dasatinib, l'intolérance non hématologique et hématologique est définie comme suit : Grade CTCAE > 2 nécessitant l'arrêt du traitement.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Les patients répondant à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude :

1. Est un patient de sexe masculin avec des partenaires sexuels en âge de procréer qui ne veut pas utiliser une méthode de contraception très efficace, dont l'une comprend un préservatif. Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout au long de l'étude et pendant 12 semaines après la fin du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration potentielle du médicament à l'étude via le liquide séminal. Il faut conseiller aux partenaires féminines des patients masculins d'utiliser également l'une des méthodes de contraception suivantes :

   • dispositif intra-utérin ou système intra-utérin ;
   • stérilisation préalable; ou
   • abstinence totale des rapports masculins/féminins.

2. Est une patiente en âge de procréer, définie comme une femme physiologiquement capable de devenir enceinte (y compris une femme dont la carrière, le mode de vie ou l'orientation sexuelle exclut les rapports sexuels avec un partenaire masculin et les femmes dont les partenaires ont été stérilisés par vasectomie ou par d'autres moyens), à moins qu'ils n'utilisent une méthode de contraception hautement efficace tout au long de l'étude et pendant 12 semaines après la fin du traitement. Les méthodes très efficaces de contraception comprennent les suivantes :

   • Abstinence totale : Il s'agit d'une méthode acceptable lorsqu'elle est compatible avec le mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
   • Stérilisation féminine : la patiente a subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins 6 semaines avant de prendre le médicament à l'étude. Dans le cas d'une ovariectomie seule, l'état reproducteur de la patiente doit avoir été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi.
   • Stérilisation du partenaire masculin : Le patient dispose de la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de spermatozoïdes dans l'éjaculat. (Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente.) Ces patientes doivent également accepter l'utilisation d'un dispositif intra-utérin ou d'un système intra-utérin ET d'une méthode de contraception barrière : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale) avec mousse, gel, film ou crème spermicide, ou suppositoire vaginal. Une contraception fiable doit être maintenue tout au long de l'étude et pendant 12 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude.
   • Femmes considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer : la définition s'applique aux femmes qui ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou 6 mois d'aménorrhée spontanée avec taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 millions d'unités internationales par millilitre (mUI/mL) (pour les États-Unis uniquement : et œstradiol < 20 pg/mL) ou avez subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) depuis au moins 6 semaines avant de commencer le traitement. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la patiente a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
3. Est une femme enceinte ou allaitante (allaitante), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) (> 5 mUI/mL).
4. A une intolérance au dasatinib (hématologique et non hématologique). Défini comme : Grade CTCAE > 2
5. A reçu un traitement anticancéreux dans les 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte (à l'exception de l'hydroxyurée, des stéroïdes, de l'allopurinol, du fébuxostat, de la rasburicase et de l'hydratation intraveineuse), avant le début du médicament à l'étude ou les effets secondaires d'un tel traitement n'ont pas résolu au grade ≤ 1 dans les 2 semaines précédant le début du médicament à l'étude.
6. - reçoit un traitement anticancéreux concomitant (à l'exception de l'hydroxyurée, des stéroïdes, de l'anagrélide, de l'allopurinol, du fébuxostat, de la rasburicase et de l'hydratation intraveineuse pendant la première semaine d'administration du ou des médicaments à l'étude, ou des corticostéroïdes, le cas échéant).
7. A utilisé d'autres médicaments expérimentaux dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose du médicament à l'étude.
8. A subi une greffe de cellules souches autologues ou allogéniques < 60 jours avant la première dose du médicament à l'étude ;
9. Présente des signes de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) en cours.
10. A des preuves d'une autre tumeur maligne non en rémission ou des antécédents d'une telle tumeur maligne au cours des 3 dernières années (à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité ou du cancer in situ du col de l'utérus).
11. A des métastases du système nerveux central (SNC).
12. A un trouble hémorragique important non lié à la maladie.
13. A des antécédents de syndrome du QT long ou d'intervalle QT prolongé corrigé selon la méthode de Fridericia (QTcF) > 450 ms.
14. A des preuves ECG de bloc de branche gauche complet ou de stimulation ventriculaire.
15. Présente des anomalies dans l'ECG à 12 dérivations qui, de l'avis de l'investigateur, augmentent le risque de participer à l'étude (par exemple, rythme sinusal avec intervalle PR> 240 ms ou bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième degré ou supérieur confirmé par un ECG répété) .
16. A une tension artérielle et une fréquence cardiaque (FC) supérieures à 160/100 mmHg et 100 battements par minute (bpm), respectivement, ou inférieures à 80/50 mm Hg et 45 bpm, respectivement, confirmées par une nouvelle évaluation.
17. Reçoit un traitement avec des médicaments connus pour être associés à la Torsade de Pointes.
18. Présente des signes ou des symptômes ophtalmiques, tels que des éclairs et des changements de perception des couleurs.
19. Présente des signes de déséquilibre électrolytique tels qu'une hypokaliémie, une hypocalcémie et une hypomagnésémie de grade NCI-CTCAE ≥ 2 (NCI CTCAE version 4.03).
20. A une insuffisance cardiaque chronique symptomatique ; angine de poitrine instable, arythmie cardiaque.
21. A une fraction d'éjection ventriculaire gauche cardiaque (FEVG) < 40 % (évaluée par échocardiographie transthoracique).
22. A des antécédents d'infarctus du myocarde et/ou de thromboembolie au cours des 6 derniers mois.
23. A un diabète sucré non contrôlé, une affection neurologique ou psychiatrique, une infection systémique en cours (y compris opportuniste) cliniquement significative ou toute autre maladie médicale concomitante importante ou instable qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la thérapie du protocole.
24. A des antécédents connus de séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et/ou reçoit une thérapie antirétrovirale combinée.
25. A des antécédents de chirurgie de pontage gastrique ou de troubles gastro-intestinaux préexistants qui peuvent interférer avec la bonne absorption du médicament, selon le jugement de l'investigateur.
26. A des antécédents de troubles convulsifs ou de leucémie du SNC.
27. reçoit des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) dans les 7 jours précédant la première dose d'ETC-1907206 ou reçoit des inducteurs du CYP3A4 dans les 14 jours précédant la première dose d'ETC-1907206 et de dasatinib.
28. Ne peut pas commencer le traitement par dasatinib 140 mg par jour, par voie orale.
29. Ne veut pas ou ne peut pas se conformer au protocole