Оценка ETC-1907206 с дазатинибом при запущенных гематологических злокачественных новообразованиях

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Каждый пациент (мужчина или женщина) должен соответствовать всем следующим критериям для включения в это исследование:

1. Способен понимать письменное информированное согласие, предоставляет подписанное и засвидетельствованное письменное информированное согласие и соглашается соблюдать требования протокола.
2. Возраст 18 лет и старше (сайты в США) или 21 год и старше (сайты в Сингапуре) на исходном уровне.

3. Цитогенетический анализ костного мозга (BM) с не менее чем 20 метафазными клетками подтвердил распространенные гематологические злокачественные новообразования в любой из 4 следующих популяций заболеваний при скрининге:

   • ХМЛ-АП, Ph+
   • ХМЛ-БК, Ph+
   • Ф+ ВСЕ
   • Ph-ALL с рецидивирующим и рефрактерным заболеванием, у которых исчерпана вся доступная терапия (для пациентов, у которых развивается резистентность, связанная с мутацией T315I, определение требует отказа от лечения понатинибом, если лекарство доступно).

4. Соответствует определению одной из следующих исследовательских подгрупп:

   CML-AP:

   • ≥ 15% и < 30% бластов в периферической крови или костном мозге, или
   • ≥ 20% базофилов в периферической крови или костном мозге или
   • ≥ 30 % бластов + промиелоциты в периферической крови или костном мозге (но < 30 % бластов) или
   • < 100 x 10^9 тромбоцитов/л в периферической крови, не связанной с терапией или
   • Цитогенетические, генетические доказательства клональной эволюции и
   • Отсутствие экстрамедуллярного заболевания.

   ХМЛ-БК:

   • ≥ 30% бластов в периферической крови или костном мозге, или
   • экстрамедуллярное заболевание, отличное от гепатоспленомегалии.

   Ф+ ВСЕ:

   • ≥ 30% бластов в крови или костном мозге и
   • нет предшествующей истории CML.

   Ф- ВСЕ:

   • ≥ 10% бластов в костном мозге.
5. Состояние производительности ECOG от 0 до 2 на исходном уровне.
6. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев на исходном уровне.

7. Адекватная функция органов на исходном уровне, включая следующее (отметим, что повторные тесты на исходном уровне не следует проводить, если нет достаточных оснований предполагать, что пациент будет соответствовать критериям включения при повторном тестировании):

   1. Общий билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН), если только он не является следствием гемолиза или документально подтвержденного синдрома Жильбера.
   2. Трансаминазы [аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН]. [< 5 x ULN, если присутствует инфильтрация печени с опухолью]
   3. Протромбиновое время (ПВ) < 1,5 ВГН.
   4. Расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (формула Кокрофта и Голта).
   5. Клинически значимых отклонений в результатах анализа мочи нет.

   6. Гематология:

      • Гемоглобин > 10 г/дл (переливание позволило достичь этого уровня)
      • Нейтрофилы > 1000/мкл
      • Тромбоциты > 75 000/мкл.

   7. Состояние поджелудочной железы:

      • Липаза ≤ 1,5 х ВГН
      • Амилаза ≤ 1,5 х ВГН.
8. Способен принимать пероральные препараты и следовать указаниям относительно приема исследуемого препарата (самостоятельно или лицом, осуществляющим уход).
9. Отрицательный тест на беременность в сыворотке на исходном уровне плюс отрицательный тест на беременность в моче в 1-й день цикла 1 до лечения (относится только к женщинам детородного возраста).
10. Минимум 2 недели (14 дней) или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) с момента последнего приема любой противоопухолевой терапии (кроме дазатиниба, гидроксимочевины, анагрелида или стероидов) или 4 недели с момента облучения или серьезной операции до первое введение исследуемого препарата.
11. Все негематологические НЯ, связанные с любой предшествующей противораковой терапией, операцией или лучевой терапией, должны быть разрешены до степени NCI CTCAE ≤ 1 (за исключением алопеции) в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата.
12. Готов предоставить образцы крови и образцы костного мозга для фармакокинетического и фармакодинамического (ФД) анализов.

CML-AP Ph+, CML-BC Ph+, Ph-ОЛЛ и Ph+ ОЛЛ у пациентов с рецидивирующим и рефрактерным заболеванием, исчерпавших всю доступную терапию.

Определение непереносимости для конкретной подгруппы: [Непереносимость ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) или других утвержденных методов лечения ХМЛ-АР, ХМЛ-РМЖ и Ph+ ОЛЛ; к одобренным методам лечения Ph-ALL], определяемым как:

• Негематологическая непереносимость:

Пациенты с токсичностью 3 или 4 степени во время терапии или со стойкой токсичностью 2 степени, не реагирующие на оптимальное лечение, включая коррекцию дозы (за исключением случаев, когда снижение дозы считается не отвечающим интересам пациента, если ответ уже субоптимален) при отсутствии : большой гематологический ответ (MaHR) для пациентов с фазой акселерации (AP), бластным кризисом (BC) или Ph+ ALL; полная ремиссия (CR) или полный гематологический ответ с частичным гематологическим восстановлением формулы периферической крови (CRh) для Ph-ALL.

• Гематологическая непереносимость:

Пациенты с токсичностью 3 или 4 степени [абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) или тромбоцитов] во время терапии, которая рецидивирует после снижения дозы до минимальной дозы, рекомендованной производителями лекарств, при отсутствии: MaHR для пациентов с ОП, РМЖ или Ph+ ОЛЛ; CR или CRh для Ph-ALL.

ПРИМЕЧАНИЕ. Для дазатиниба негематологическая и гематологическая непереносимость определяется как: CTCAE Grade > 2, требующая прекращения приема.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

1. Пациент мужского пола с половым партнером (партнерами) детородного возраста, который не желает использовать высокоэффективный метод контрацепции, одним из которых является презерватив. Сексуально активные пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время полового акта на протяжении всего исследования и в течение 12 недель после окончания лечения и не должны иметь детей в этот период. Презерватив должен использоваться также мужчинами после вазэктомии, чтобы предотвратить возможную доставку исследуемого препарата через семенную жидкость. Женщинам-партнерам пациентов-мужчин необходимо рекомендовать также использовать один из следующих методов контрацепции:

   • внутриматочная спираль или внутриматочная система;
   • предварительная стерилизация; или
   • полное воздержание от половых контактов между мужчиной и женщиной.

2. Является ли пациентка детородного возраста, определяемая как женщина, физиологически способная забеременеть (включая женщин, чья карьера, образ жизни или сексуальная ориентация исключают половые сношения с партнером-мужчиной, и женщин, чьи партнеры были стерилизованы с помощью вазэктомии или других средств), если они не используют высокоэффективный метод контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и в течение 12 недель после окончания лечения. К высокоэффективным методам контрацепции относятся следующие:

   • Полное воздержание: это приемлемый метод, если он соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
   • Женская стерилизация: у пациентки была хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за 6 недель до приема исследуемого препарата. В случае только овариэктомии репродуктивный статус пациентки должен быть подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
   • Стерилизация партнера-мужчины: у пациента есть соответствующая документация после вазэктомии об отсутствии сперматозоидов в эякуляте. (Для пациентов-женщин, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.) Эти пациенты также должны согласиться на использование внутриматочной спирали или внутриматочной системы И барьерный метод контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной, гелем, пленкой или кремом, или вагинальный суппозиторий. Надежная контрацепция должна применяться на протяжении всего исследования и в течение 12 недель после прекращения приема исследуемого препарата.
   • Женщины, считающиеся постменопаузальными и неспособными к деторождению: определение применяется к женщинам, у которых была 12 месяцев естественной (спонтанной) аменореи с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или 6 месяцев спонтанной аменореи с уровень сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 миллионов международных единиц на миллилитр (мМЕ/мл) (только для УЗИ: и эстрадиол < 20 пг/мл) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) не менее 6 недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус пациентки был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
3. Беременная или кормящая (кормящая) женщина, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) (> 5 мМЕ/мл).
4. Имеет непереносимость дазатиниба (гематологическую и негематологическую). Определяется как: CTCAE Grade >2
5. Получал противораковую терапию в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче (за исключением гидроксимочевины, стероидов, аллопуринола, фебуксостата, расбуриказы и внутривенной гидратации), до начала приема исследуемого препарата или побочных эффектов такой терапии не было разрешается до степени ≤1 в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата.
6. Получает сопутствующую противораковую терапию (за исключением гидроксимочевины, стероидов, анагрелида, аллопуринола, фебуксостата, расбуриказы и внутривенной гидратации в течение первой недели введения исследуемого препарата или кортикостероидов, когда это необходимо).
7. Принимал другие исследуемые препараты в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата.
8. Перенес аутологичную или аллогенную трансплантацию стволовых клеток менее чем за 60 дней до первой дозы исследуемого препарата;
9. Имеются какие-либо признаки продолжающейся реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
10. Имеет признаки другого злокачественного новообразования, не находящегося в стадии ремиссии, или такого злокачественного новообразования в анамнезе в течение последних 3 лет (за исключением пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ).
11. Имеются метастазы в центральную нервную систему (ЦНС).
12. Имеет выраженное нарушение свертываемости крови, не связанное с заболеванием.
13. Имеет в анамнезе синдром удлиненного интервала QT или удлиненный интервал QT, скорректированный по методу Фридериции (QTcF) > 450 мс.
14. На ЭКГ имеются признаки полной блокады левой ножки пучка Гиса или желудочковой стимуляции.
15. Имеет отклонения на ЭКГ в 12 отведениях, которые, по мнению исследователя, повышают риск участия в исследовании (например, синусовый ритм с интервалом PR > 240 мс или атриовентрикулярная (АВ) блокада второй степени или выше, подтвержденная повторной ЭКГ) .
16. Артериальное давление и частота сердечных сокращений (ЧСС) выше 160/100 мм рт. ст. и 100 ударов в минуту (уд/мин) соответственно или ниже 80/50 мм рт. ст. и 45 ударов в минуту соответственно, что подтверждается повторной оценкой.
17. Получает лечение препаратами, которые, как известно, связаны с Torsade de Pointes.
18. Имеет офтальмологические признаки или симптомы, такие как вспышки и изменения восприятия цвета.
19. Имеются признаки электролитного дисбаланса, такие как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия степени ≥ 2 по NCI-CTCAE (версия NCI CTCAE 4.03).
20. Имеет симптоматическую хроническую сердечную недостаточность; нестабильная стенокардия, сердечная аритмия.
21. Имеет сердечную фракцию выброса левого желудочка (LVEF) < 40% (оценивается с помощью трансторакальной эхокардиографии).
22. Имеет в анамнезе инфаркт миокарда и/или тромбоэмболию в течение последних 6 мес.
23. Имеет неконтролируемый сахарный диабет, неврологическое или психиатрическое заболевание, текущую системную (в том числе оппортунистическую) клинически значимую инфекцию или любое другое серьезное или нестабильное сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, исключает протокольную терапию.
24. Имеет в анамнезе положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или получает комбинированную антиретровирусную терапию.
25. По мнению следователя, имеет в анамнезе операцию обходного желудочного анастомоза или ранее существовавшие желудочно-кишечные расстройства, которые могут препятствовать правильному всасыванию препарата.
26. Имеет в анамнезе судорожные расстройства или лейкемию ЦНС.
27. Получает ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в течение 7 дней до первой дозы ETC-1907206 или получает индукторы CYP3A4 в течение 14 дней до первой дозы ETC-1907206 и дазатиниба.
28. Невозможно начать лечение дазатинибом в дозе 140 мг в день перорально.
29. Не желает или не может соблюдать протокол