Utvärdering av ETC-1907206 med Dasatinib vid avancerade hematologiska maligniteter

INKLUSIONSKRITERIER:

Varje patient (man eller kvinna) måste uppfylla alla följande kriterier för att bli registrerad i denna studie:

1. Kan förstå det skriftliga informerade samtycket, tillhandahåller undertecknat och bevittnat skriftligt informerat samtycke och samtycker till att följa protokollets krav.
2. Ålder 18 år eller äldre (webbplatser i USA) eller 21 år eller äldre (webbplats i Singapore) vid Baseline.

3. Benmärg (BM) cytogenetisk analys med minst 20 metafasceller, bekräftade avancerade hematologiska maligniteter i någon av de fyra följande sjukdomspopulationerna vid screening:

   • CML-AP, Ph+
   • CML-BC, Ph+
   • Ph+ ALLA
   • Ph-ALL med återfall och refraktär sjukdom som har uttömt all tillgänglig terapi (för patienter som utvecklar T315I-mutationsrelaterad resistens kräver definitionen misslyckande av ponatinibbehandling om läkemedlet är tillgängligt).

4. Uppfyller definitionen för en av följande studieundergrupper:

   CML-AP:

   • ≥ 15 % och < 30 % blast i perifert blod eller benmärg, eller
   • ≥ 20 % basofiler i perifert blod eller benmärg eller
   • ≥ 30 % blaster + promyelocyter i perifert blod eller benmärg (men < 30 % blaster) eller
   • < 100 x 10^9 trombocyter/L i perifert blod som inte är relaterat till terapi eller
   • Cytogenetiska, genetiska bevis för klonal evolution och
   • Ingen extramedullär sjukdom.

   CML-BC:

   • ≥ 30 % blaster i perifert blod eller benmärg, eller
   • extramedullär sjukdom annan än hepatosplenomegali.

   Ph+ ALLA:

   • ≥ 30 % blaster i blod eller benmärg och
   • ingen tidigare historia av CML.

   Ph- ALL:

   • ≥ 10 % blaster i benmärgen.
5. ECOG-prestandastatus på 0 till 2 vid baslinjen.
6. Förväntad livslängd på minst 3 månader vid Baseline.

7. Tillräcklig organfunktion vid Baseline, inklusive följande (observera att upprepade tester vid Baseline inte bör utföras om det inte finns tillräckliga skäl att anta att patienten skulle uppfylla inklusionskriterierna med omtestning):

   1. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), såvida det inte beror på hemolys eller dokumenterat Gilberts syndrom.
   2. Transaminaser [aspartataminotransferas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN]. [< 5 x ULN om leverinfiltration med tumör närvarande]
   3. Protrombintid (PT) < 1,5 ULN.
   4. Beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min (Cockcroft och Gault-formeln).
   5. Inga kliniskt relevanta abnormiteter i urinanalysresultaten.

   6. Hematologi:

      • Hemoglobin > 10 g/dL (transfusion får nå nivån)
      • Neutrofiler > 1 000/µL
      • Blodplättar > 75 000/µL.

   7. Bukspottkörtelstatus:

      • Lipas ≤ 1,5 x ULN
      • Amylas ≤ 1,5 x ULN.
8. Kan ta oral medicin och följa anvisningar om att ta studieläkemedlet (antingen själv eller av vårdgivaren).
9. Negativt serumgraviditetstest vid baslinjen plus ett negativt uringraviditetstest på dag 1, cykel 1 före behandling (gäller endast fertila kvinnor).
10. Minst 2 veckor (14 dagar), eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) sedan senaste mottagandet av någon cancerbehandling (förutom dasatinib, hydroxiurea, anagrelid eller steroider), eller 4 veckor från strålning eller större operation till första administreringen av studieläkemedlet.
11. Alla icke-hematologiska biverkningar av tidigare anticancerterapi, kirurgi eller strålbehandling måste lösas till NCI CTCAE Grad ≤ 1 (förutom alopeci) inom 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjas.
12. Vill gärna lämna in blodprover och benmärgsprover för PK och farmakodynamiska (PD) analyser.

Patienter med CML-AP Ph+, CML-BC Ph+, Ph- ALL och Ph+ ALL med återfall och refraktär sjukdom som har uttömt all tillgänglig terapi.

Subgruppsspecifik intoleransdefinition: [Intolerans mot tyrosinkinashämmare (TKI) eller andra godkända behandlingar för CML-AP, CML-BC och Ph+ ALL; till godkända behandlingar för Ph-ALL] definieras som:

• Icke-hematologisk intolerans:

Patienter med grad 3 eller 4 toxicitet under behandling, eller med ihållande grad 2 toxicitet, som inte svarar på optimal behandling, inklusive dosjusteringar (såvida inte en dosreduktion inte anses vara i patientens bästa om svaret redan är suboptimalt) i frånvaro av : större hematologisk respons (MaHR) för patienter med accelererad fas (AP), blastkris (BC) eller Ph+ ALL; fullständig remission (CR) eller fullständig hematologisk respons med partiell hematologisk återhämtning av perifert blodvärde (CRh) för Ph-ALL.

• Hematologisk intolerans:

Patienter med grad 3 eller 4 toxicitet [absolut neutrofilantal (ANC) eller trombocyter] under behandling som är återkommande efter dosreduktion till den lägsta dosen som rekommenderas av läkemedelstillverkare i frånvaro av: MaHR för AP-, BC- eller Ph+ ALL-patienter; CR eller CRh för Ph-ALL.

OBS: För dasatinib definieras icke-hematologisk och hematologisk intolerans som: CTCAE Grad > 2 som kräver utsättande.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att exkluderas från studien:

1. Är en manlig patient med sexuella partner(ar) i fertil ålder som inte är villig att använda en mycket effektiv preventivmetod, varav en inkluderar kondom. Sexuellt aktiva manliga patienter måste använda kondom under samlag under hela studien och i 12 veckor efter avslutad behandling och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomerade män för att förhindra potentiell leverans av studieläkemedlet via sädesvätska. Kvinnliga partner till manliga patienter måste rådas att också använda en av följande preventivmetoder:

   • intrauterin enhet eller intrauterin system;
   • föregående sterilisering; eller
   • total avhållsamhet från manligt/kvinnligt samlag.

2. Är en kvinnlig patient i fertil ålder, definierad som en kvinna som är fysiologiskt kapabel att bli gravid (inklusive en kvinna vars karriär, livsstil eller sexuella läggning utesluter samlag med en manlig partner, och kvinnor vars partner har steriliserats genom vasektomi eller på annat sätt), såvida de inte använder en mycket effektiv metod för preventivmedel under hela studien och i 12 veckor efter avslutad behandling. Mycket effektiva metoder för preventivmedel inkluderar följande:

   • Total abstinens: Detta är en acceptabel metod när den överensstämmer med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
   • Kvinnlig sterilisering: Patienten har genomgått en kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering minst 6 veckor innan studieläkemedlet togs. Vid enbart ooforektomi måste patientens reproduktionsstatus ha bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
   • Sterilisering av manlig partner: Patienten har lämplig dokumentation efter vasektomi om frånvaron av spermier i ejakulatet. (För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten.) Dessa patienter måste också samtycka till att använda en intrauterin enhet eller ett intrauterint system OCH en barriärmetod för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal-/valvlock) med spermiedödande skum, gel, film eller kräm, eller vaginalt suppositorium. Tillförlitlig preventivmedel måste bibehållas under hela studien och i 12 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits.
   • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder: Definitionen gäller kvinnor som har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller 6 månaders spontan amenorré med serum follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer > 40 miljoner internationella enheter per milliliter (mIU/ml) (endast för USA: och östradiol < 20 pg/ml) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) i minst 6 veckor innan behandlingen påbörjas. Endast i fallet med ooforektomi, endast när patientens reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder.
3. Är en gravid eller ammande (ammande) kvinna, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftat av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml).
4. Har dasatinib intolerans (hematologisk och icke-hematologisk). Definierat som: CTCAE Grade >2
5. Har mottagit cancerbehandling inom 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast (förutom hydroxiurea, steroider, allopurinol, febuxostat, rasburicase och intravenös hydrering), innan studieläkemedlet påbörjades eller biverkningarna av sådan terapi inte har lösts till grad ≤1 inom 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades.
6. Får samtidig anti-cancerbehandling (förutom hydroxiurea, steroider, anagrelid, allopurinol, febuxostat, rasburikas och intravenös hydrering under den första veckan av studieläkemedlets administrering, eller kortikosteroider när så är lämpligt).
7. Har använt andra prövningsläkemedel inom 2 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av studieläkemedlet.
8. Har genomgått autolog eller allogen stamcellstransplantation < 60 dagar före den första dosen av studieläkemedlet;
9. Har några tecken på pågående graft-versus-host-sjukdom (GVHD).
10. Har tecken på en annan malignitet som inte har remission eller tidigare haft en sådan malignitet under de senaste 3 åren (förutom för behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller in situ cancer i livmoderhalsen).
11. Har metastaser i centrala nervsystemet (CNS).
12. Har en betydande blödningsrubbning som inte är relaterad till sjukdomen.
13. Har en historia av långt QT-syndrom eller förlängt QT-intervall korrigerat baserat på Fridericias metod (QTcF) > 450 ms.
14. Har EKG-bevis på fullständigt vänstergrenblock eller ventrikulär stimulering.
15. Har avvikelser i 12-avlednings-EKG:t som enligt utredarens åsikt ökar risken för att delta i studien (t.ex. sinusrytm med PR-intervall > 240 ms eller andragrads eller högre atrioventrikulär (AV) blockering bekräftad av ett upprepat EKG) .
16. Har blodtryck och hjärtfrekvens (HR) högre än 160/100 mmHg respektive 100 slag per minut (bpm), eller lägre än 80/50 mm Hg respektive 45 bpm, bekräftat av en upprepad bedömning.
17. Får behandling med läkemedel som är kända för att vara associerade med Torsade de Pointes.
18. Har oftalmiska tecken eller symtom, såsom blixtar och färguppfattningsförändringar.
19. Har tecken på elektrolytobalans såsom hypokalemi, hypokalcemi och hypomagnesemi av NCI-CTCAE Grade ≥ 2 (NCI CTCAE version 4.03).
20. Har symptomatisk kronisk hjärtsvikt; instabil angina pectoris, hjärtarytmi.
21. Har hjärt-vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 40 % (bedömd med transthorax ekokardiografi).
22. Har en historia av hjärtinfarkt och/eller tromboembolism under de senaste 6 månaderna.
23. Har okontrollerad diabetes mellitus, neurologiskt eller psykiatriskt tillstånd, en pågående systemisk (inklusive opportunistiska) kliniskt signifikanta infektioner eller någon annan signifikant eller instabil samtidig medicinsk sjukdom som enligt utredaren skulle utesluta protokollbehandling.
24. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) seropositivitet och/eller får antiretroviral kombinationsbehandling.
25. Har en historia av gastric bypass-operation eller med redan existerande gastrointestinala störningar som kan störa korrekt absorption av läkemedlet, enligt utredarens bedömning.
26. Har en historia av krampanfall eller CNS leukemi.
27. Får cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hämmare inom 7 dagar före den första dosen av ETC-1907206 eller får CYP3A4-inducerare inom 14 dagar före den första dosen av ETC-1907206 och dasatinib.
28. Kan inte påbörja behandling med dasatinib 140 mg dagligen, oralt.
29. Är ovillig eller oförmögen att följa protokollet