Bewertung von ETC-1907206 mit Dasatinib bei fortgeschrittenen hämatologischen Malignomen

EINSCHLUSSKRITERIEN:

Jeder Patient (männlich oder weiblich) muss alle folgenden Kriterien erfüllen, um in diese Studie aufgenommen zu werden:

1. Kann die schriftliche Einverständniserklärung verstehen, gibt eine unterzeichnete und beglaubigte schriftliche Einverständniserklärung ab und stimmt zu, die Protokollanforderungen einzuhalten.
2. Alter 18 Jahre oder älter (Standorte in den USA) oder 21 Jahre oder älter (Standorte Singapur) bei Baseline.

3. Zytogenetische Analyse des Knochenmarks (BM) mit mindestens 20 Metaphasezellen, bestätigte fortgeschrittene hämatologische Malignome in einer der 4 folgenden Krankheitspopulationen beim Screening:

   • CML-AP, Ph+
   • CML-BC, Ph+
   • Ph+ ALLE
   • Ph-ALL mit rezidivierter und refraktärer Erkrankung, die alle verfügbaren Therapien ausgeschöpft haben (für Patienten, die eine Resistenz im Zusammenhang mit einer T315I-Mutation entwickeln, erfordert die Definition ein Versagen der Ponatinib-Behandlung, wenn das Medikament verfügbar ist).

4. Erfüllt die Definition für eine der folgenden Studienuntergruppen:

   CML-AP:

   • ≥ 15 % und < 30 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark oder
   • ≥ 20 % Basophile im peripheren Blut oder Knochenmark oder
   • ≥ 30 % Blasten + Promyelozyten im peripheren Blut oder Knochenmark (aber < 30 % Blasten) oder
   • < 100 x 10^9 Blutplättchen/l im peripheren Blut ohne Therapiebezug oder
   • Zytogenetische, genetische Beweise für klonale Evolution und
   • Keine extramedulläre Erkrankung.

   CML-BC:

   • ≥ 30 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark oder
   • andere extramedulläre Erkrankungen als Hepatosplenomegalie.

   Ph+ ALLE:

   • ≥ 30 % Blasten im Blut oder Knochenmark und
   • keine Vorgeschichte von CML.

   Ph- ALL:

   • ≥ 10 % Blasten im Knochenmark.
5. ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2 zu Studienbeginn.
6. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten zu Studienbeginn.

7. Angemessene Organfunktion zu Studienbeginn, einschließlich der folgenden (beachten Sie, dass wiederholte Tests zu Studienbeginn nicht durchgeführt werden sollten, es sei denn, es gibt hinreichende Gründe für die Annahme, dass der Patient die Einschlusskriterien mit einem erneuten Test erfüllen würde):

   1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es resultiert aus einer Hämolyse oder einem dokumentierten Gilbert-Syndrom.
   2. Transaminasen [Aspartataminotransferase (AST) und/oder Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN]. [< 5 x ULN bei Leberinfiltration mit vorhandenem Tumor]
   3. Prothrombinzeit (PT) < 1,5 ULN.
   4. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (Formel von Cockcroft und Gault).
   5. Keine klinisch relevanten Anomalien in den Urinanalyseergebnissen.

   6. Hämatologie:

      • Hämoglobin > 10 g/dL (Transfusion darf den Wert erreichen)
      • Neutrophile > 1.000/µl
      • Blutplättchen > 75.000/µl.

   7. Pankreasstatus:

      • Lipase ≤ 1,5 x ULN
      • Amylase ≤ 1,5 x ULN.
8. In der Lage, orale Medikamente einzunehmen und die Anweisungen zur Einnahme des Studienmedikaments zu befolgen (entweder selbst oder durch eine Pflegekraft).
9. Negativer Schwangerschaftstest im Serum zu Studienbeginn plus negativer Schwangerschaftstest im Urin an Tag 1, Zyklus 1 vor der Behandlung (gilt nur für Frauen im gebärfähigen Alter).
10. Mindestens 2 Wochen (14 Tage) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) seit der letzten Behandlung mit einer Krebstherapie (außer Dasatinib, Hydroxyharnstoff, Anagrelid oder Steroide) oder 4 Wochen von der Bestrahlung oder größeren Operation bis zum erste Verabreichung des Studienmedikaments.
11. Alle nicht-hämatologischen UEs einer vorherigen Krebstherapie, Operation oder Strahlentherapie müssen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation auf NCI CTCAE-Grad ≤ 1 (außer Alopezie) abgeklungen sein.
12. Bereit, die Blutproben und Knochenmarkproben für PK- und pharmakodynamische (PD) Analysen einzureichen.

Patienten mit CML-AP Ph+, CML-BC Ph+, Ph-ALL und Ph+ ALL mit rezidivierender und refraktärer Erkrankung, die alle verfügbaren Therapien ausgeschöpft haben.

Subgruppenspezifische Intoleranzdefinition: [Intoleranz gegenüber Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) oder anderen zugelassenen Behandlungen für CML-AP, CML-BC und Ph+ ALL; zu zugelassenen Behandlungen für Ph-ALL] definiert als:

• Nicht-hämatologische Intoleranz:

Patienten mit Toxizität Grad 3 oder 4 während der Therapie oder mit anhaltender Toxizität Grad 2, die auf eine optimale Behandlung, einschließlich Dosisanpassungen, nicht ansprechen (es sei denn, eine Dosisreduktion wird nicht im besten Interesse des Patienten in Betracht gezogen, wenn das Ansprechen bereits suboptimal ist). : starkes hämatologisches Ansprechen (MaHR) bei Patienten in der akzelerierten Phase (AP), Blastenkrise (BC) oder Ph+ ALL; vollständige Remission (CR) oder vollständiges hämatologisches Ansprechen mit teilweiser hämatologischer Erholung des peripheren Blutbildes (CRh) bei Ph-ALL.

• Hämatologische Intoleranz:

Patienten mit Toxizität Grad 3 oder 4 [absolute Neutrophilenzahl (ANC) oder Thrombozyten] während einer Therapie, die nach Dosisreduktion auf die niedrigste von den Arzneimittelherstellern empfohlene Dosis wiederholt auftritt, ohne: MaHR für AP-, BC- oder Ph+ ALL-Patienten; CR oder CRh für Ph-ALL.

HINWEIS: Für Dasatinib sind nicht-hämatologische und hämatologische Intoleranz definiert als: CTCAE-Grad > 2, der ein Absetzen erfordert.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Ist ein männlicher Patient mit Sexualpartner(n) im gebärfähigen Alter, der nicht bereit ist, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, zu der auch ein Kondom gehört. Sexuell aktive männliche Patienten müssen während der gesamten Studie und für 12 Wochen nach Behandlungsende beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Ein Kondom muss auch von vasektomierten Männern verwendet werden, um eine mögliche Abgabe des Studienmedikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern. Partnerinnen von männlichen Patienten muss geraten werden, auch eine der folgenden Verhütungsmethoden anzuwenden:

   • Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem;
   • vorherige Sterilisation; oder
   • totale Abstinenz von männlichem/weiblichem Geschlechtsverkehr.

2. Ist eine Patientin im gebärfähigen Alter, definiert als eine Frau, die physiologisch in der Lage ist, schwanger zu werden (einschließlich einer Frau, deren Karriere, Lebensstil oder sexuelle Orientierung den Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner ausschließt, und Frauen, deren Partner durch Vasektomie oder andere Mittel sterilisiert wurden), es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für 12 Wochen nach Behandlungsende eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung an. Zu den hochwirksamen Methoden zur Empfängnisverhütung gehören:

   • Vollständige Abstinenz: Dies ist eine akzeptable Methode, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten vereinbar ist. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
   • Weibliche Sterilisation: Die Patientin hatte mindestens 6 Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie muss der Fortpflanzungsstatus der Patientin durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt worden sein.
   • Sterilisation des männlichen Partners: Der Patient hat die entsprechende Post-Vasektomie-Dokumentation über das Fehlen von Spermien im Ejakulat. (Bei weiblichen Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.) Diese Patientinnen müssen auch der Verwendung eines Intrauterinpessars oder Intrauterinsystems UND einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zustimmen: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum, Gel, Folie oder Creme oder Vaginalzäpfchen. Eine zuverlässige Empfängnisverhütung muss während der gesamten Studie und für 12 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments aufrechterhalten werden.
   • Frauen, die als postmenopausal und nicht im gebärfähigen Alter gelten: Die Definition gilt für Frauen, die 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem angemessenen klinischen Profil (z. B. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder 6 Monate lang eine spontane Amenorrhoe hatten Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 Millionen Internationale Einheiten pro Milliliter (mIU/ml) (nur für die USA: und Östradiol < 20 pg/ml) oder mindestens 6 Wochen lang eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatten vor Behandlungsbeginn. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Patientin nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Patientin durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
3. Ist eine schwangere oder stillende (stillende) Frau, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml).
4. Hat eine Dasatinib-Intoleranz (hämatologisch und nicht hämatologisch). Definiert als: CTCAE-Grad >2
5. Hat eine Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten erhalten, je nachdem, was kürzer ist (mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff, Steroiden, Allopurinol, Febuxostat, Rasburicase und intravenöser Flüssigkeitszufuhr), bevor mit dem Studienmedikament begonnen wurde, oder die Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht aufgetreten sind innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation auf Grad ≤ 1 abgeklungen.
6. Erhält gleichzeitig eine Krebstherapie (außer Hydroxyharnstoff, Steroide, Anagrelid, Allopurinol, Febuxostat, Rasburicase und intravenöse Flüssigkeitszufuhr während der ersten Woche der Verabreichung des Studienmedikaments oder Kortikosteroide, falls angemessen).
7. Hat andere Prüfpräparate innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verwendet.
8. Hat sich < 60 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation unterzogen;
9. Hat Anzeichen einer anhaltenden Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD).
10. Hat Anzeichen einer anderen Malignität, die sich nicht in Remission befindet, oder eine Vorgeschichte einer solchen Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre (außer bei behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses).
11. Hat Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS).
12. Hat eine signifikante Blutungsstörung, die nichts mit der Krankheit zu tun hat.
13. Hat eine Vorgeschichte von langem QT-Syndrom oder verlängertem QT-Intervall, korrigiert basierend auf der Fridericia-Methode (QTcF) > 450 ms.
14. Hat EKG-Hinweise auf einen vollständigen Linksschenkelblock oder eine ventrikuläre Stimulation.
15. Hat Anomalien im 12-Kanal-EKG, die nach Meinung des Prüfarztes das Risiko einer Teilnahme an der Studie erhöhen (z. B. Sinusrhythmus mit PR-Intervall > 240 ms oder atrioventrikulärer (AV) Block zweiten Grades oder höher, bestätigt durch ein Wiederholungs-EKG) .
16. Hat Blutdruck und Herzfrequenz (HR) höher als 160/100 mmHg bzw. 100 Schläge pro Minute (bpm) oder niedriger als 80/50 mmHg bzw. 45 bpm, bestätigt durch eine wiederholte Bewertung.
17. Wird mit Medikamenten behandelt, von denen bekannt ist, dass sie mit Torsade de Pointes in Verbindung stehen.
18. Hat ophthalmologische Anzeichen oder Symptome, wie z. B. Blitze und Veränderungen der Farbwahrnehmung.
19. Hat Hinweise auf ein Elektrolytungleichgewicht wie Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie von NCI-CTCAE Grad ≥ 2 (NCI CTCAE Version 4.03).
20. Hat symptomatische chronische Herzinsuffizienz; instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen.
21. Hat eine kardiale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % (beurteilt durch transthorakale Echokardiographie).
22. Hat eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt und/oder Thromboembolie in den letzten 6 Monaten.
23. Hat einen unkontrollierten Diabetes mellitus, einen neurologischen oder psychiatrischen Zustand, eine anhaltende systemische (einschließlich opportunistische) klinisch signifikante Infektion oder eine andere signifikante oder instabile gleichzeitige medizinische Erkrankung, die nach Ansicht des Ermittlers eine Protokolltherapie ausschließen würde.
24. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Seropositivität und/oder erhält eine antiretrovirale Kombinationstherapie.
25. Hat eine Vorgeschichte von Magenbypass-Operationen oder mit vorbestehenden Magen-Darm-Erkrankungen, die die ordnungsgemäße Absorption des Arzneimittels nach Einschätzung des Ermittlers beeinträchtigen können.
26. Hat eine Vorgeschichte von Anfallsleiden oder ZNS-Leukämie.
27. Erhält Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von ETC-1907206 oder erhält CYP3A4-Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von ETC-1907206 und Dasatinib.
28. Die Behandlung mit Dasatinib 140 mg täglich oral kann nicht begonnen werden.
29. Ist nicht bereit oder nicht in der Lage, das Protokoll einzuhalten